朱大龍

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008

胰島素是糖尿病治療的重要手段之一，但胰島素注射治療存在一些不足。胰島素分泌后通過(guò)門靜脈到達(dá)肝臟，經(jīng)過(guò)首過(guò)效應(yīng)，消除50%～80%，剩余胰島素進(jìn)入體循環(huán)［1］。外源性胰島素首先進(jìn)入體循環(huán)被外周利用，為確保肝臟有效胰島素濃度，需注射2 倍以上劑量，因此外周胰島素濃度偏高，引起高胰島素血癥［2］，導(dǎo)致在夜間容易發(fā)生低血糖［3］。胰島素進(jìn)入體循環(huán)對(duì)脂肪分解的抑制增強(qiáng)，脂肪生成過(guò)多，外周葡萄糖攝取也增加，同時(shí)抑制內(nèi)源性葡萄糖生成的作用減弱，導(dǎo)致體質(zhì)量增加，還會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［4］，其他如感染、注射部位脂肪堆積等不良反應(yīng)［5-6］。

新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）已被證實(shí)具有降糖、減重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、心血管獲益等優(yōu)勢(shì)［7］，聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療可有效覆蓋多重病理機(jī)制之外同時(shí)彌足胰島素注射帶來(lái)的不足，為2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者保持葡萄糖穩(wěn)態(tài)開辟全新治療思路［8］。

2014 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）指南首次提出基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA 必要時(shí)聯(lián)合治療［9］。2016 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA 注射液——德谷胰島素利拉魯肽注射液（Insulin Degludec and Liraglutide Injection，IDegLira）以及甘精胰島素利司那肽注射液（glargine/lixisenatide,iGlalixi）用于糖尿病治療［10］。2022 年ADA 指南明確指出［11］對(duì)于基礎(chǔ)胰島素和口服降糖藥物控制不佳的T2DM 患者，基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA 注射液可以成為治療選擇。2020 版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》［12］與《2 型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識(shí)（2022版）》［13］首次將基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA 注射液納入治療選擇。

1 IDegLira 的作用機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)

IDegLira 包含德谷胰島素和利拉魯肽兩種主要活性成分。

1.1 IDegLira 的作用機(jī)制

IDegLira 具有獨(dú)特的雙受體作用機(jī)制，一方面能夠作用于多組織器官的胰島素受體，增加葡萄糖消耗，有效實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效控糖；另一方面能夠作用于GLP-1RA 受體，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，同時(shí)促進(jìn)上游β 細(xì)胞獲益，促進(jìn)患者長(zhǎng)期糖代謝改善的獲益。這樣的雙受體機(jī)制不但能夠從多臟器多靶點(diǎn)共同調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，還能夠減少胰島素治療帶來(lái)的體質(zhì)量增加、低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加等影響。

1.2 IDegLira 的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)特征

國(guó)外受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究和藥效動(dòng)力學(xué)研究表明，使用IDegLira 時(shí)，二者組分保持穩(wěn)定，其藥代動(dòng)力學(xué)特征與單獨(dú)注射時(shí)相當(dāng)，藥效動(dòng)力學(xué)特征能夠各自保持，二者均能發(fā)揮相應(yīng)降糖作用（見(jiàn)圖1）［14］；IDegLira 的藥代動(dòng)力學(xué)特征與其各個(gè)成分相似。盡管對(duì)IDegLira 暴露沒(méi)有相關(guān)的協(xié)變量影響，但利拉魯肽暴露與體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于中國(guó)人群，固定比例組合IDegLira 的藥代動(dòng)力學(xué)與其單個(gè)成分相似（見(jiàn)圖2）［15］。

圖1 IDegLira的藥效動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)［14］

圖2 單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究-1期臨床試驗(yàn)［15］

2 IDegLira 用于不同T2DM 患者的療效和安全性

DUAL 研究是IDegLira 的3 期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（randomized controlled trial，RCT），包 括全球DUAL I～Ⅸ共9 項(xiàng)臨床研究以及中國(guó)人群中的2 項(xiàng)研究［16-30］，分別證實(shí)了既往接受口服降糖藥物（oral anti-diabetic drug,OAD）、GLP-1RA 和基礎(chǔ)胰島素治療的T2DM 人群中起始或轉(zhuǎn)換為IDegLira 治療的療效、安全性及治療的持久性（表1）。一些真實(shí)世界研究也同樣證實(shí)了在不同人群中IDegLira 的療效和安全性。

表1 IDegLira療效的主要研究結(jié)果

2.1 RCT——既往接受OAD 治療的T2DM 患者的療效和安全性

一項(xiàng)為期26 周［16］及延長(zhǎng)研究［17］的數(shù)據(jù)證實(shí)了與德谷胰島素相比，IDegLira 降低HbA1c 與之相當(dāng)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低且具有體質(zhì)量獲益，與利拉魯肽相比，IDegLira 降低糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）及空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）控制更優(yōu)，胃腸道不良事件發(fā)生率低。同樣在中國(guó)人群中進(jìn)行的研究［18］IDegLira 的HbA1c 的達(dá)標(biāo)率為77.0%，高于德谷胰島素（46.4%）和利拉魯肽（48.3%）。

在磺脲類藥物±二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM 患者中聯(lián)合IDegLira 治療可改善血糖控制治療，安全性與既往的臨床研究結(jié)果相當(dāng)［19］。OAD 控制不佳的T2DM 患者接受IDegLira 治療可使89.9%患者實(shí)現(xiàn)HbA1c＜7%［20］。

與甘精胰島素U100 治療相比，在不包含鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑的OAD 治療血糖控制不佳的T2DM患者中，IDegLira 治療104 周需要強(qiáng)化治療的患者比例更少（66%vs37%），療效更持久［21］。在SGLT2抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合IDegLira 治療HbA1c 降幅可達(dá)1.9%，F(xiàn)PG 降幅可達(dá)3.59 mmol/L，胰島素用量較甘精胰島素U100 更少［22］。

2.2 RCT——既往接受基礎(chǔ)胰島素控制不佳的T2DM的療效和安全性

基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥物的T2DM 患者接受IDegLira 或德谷胰島素治療后，IDegLira 組患者HbA1c 降幅高達(dá)1.9%，顯著優(yōu)于德谷胰島素組（0.9%）。不同基線HbA1c 亞組中，IDegLira 治療可降低HbA1c 最高達(dá)2.5%［23］，IDegLira 組患者FPG降幅高達(dá)3.5mmol/L，且體質(zhì)量增加更少（-2.7kg）［24］。在中國(guó)T2DM 患者中也得到了一致的結(jié)論，與基礎(chǔ)胰島素±口服降糖藥物相比，IDegLira 顯著降低HbA1c 和FPG，且嚴(yán)重或確證性低血糖事件發(fā)生率顯著降低50%，同時(shí)體質(zhì)量增加更少，日劑量更少［25］。甘精胰島素U100 聯(lián)合二甲雙胍治療血糖控制不佳的成年T2DM 患者中，與甘精胰島素增加劑量相比，IDegLira 組達(dá)到HbA1c＜7%的患者比例顯著更高（71.6%vs47%，P＜0.001），且達(dá)到復(fù)合治療目標(biāo)（達(dá)標(biāo)不伴體質(zhì)量增加或不伴確證性低血糖）的患者比例也更高［26］。

2.3 RCT——既往接受GLP-1RA 控制不佳的T2DM的療效和安全性

多國(guó)（5 個(gè)國(guó)家）、多中心（81 個(gè)中心）、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、雙臂、平行、治療達(dá)標(biāo)、Ⅲb 期臨床研究［27］，在GLP-1RA（最大劑量的利拉魯肽或艾塞那肽）聯(lián)合口服降糖藥物（二甲雙胍、吡格列酮、胰島素促泌劑）血糖控制不佳的T2DM 患者438 例中，按IDegLira 組和GLP-1 受體激動(dòng)劑維持治療，26 周后，與GLP-1 RA 維持治療組相比，IDegLira 組HbA1c降幅更大，估計(jì)治療差異（estimated treatment differences，ETD）為-0.94%（P＜0.01），HbA1c 達(dá)標(biāo)率（＜7%）更高（75%和36%，P＜0.01），包括FPG 在內(nèi)的自我監(jiān)測(cè)血糖（self-monitoring of blood glucose，SMBG）水平得到顯著改善。

2.4 RCT——每日多次胰島素注射治療或其他胰島素轉(zhuǎn)為IDegLira 治療

一項(xiàng)IDegLira 與基礎(chǔ)-餐時(shí)方案對(duì)比的研究［28］，甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者26 周治療后，IDegLira 組與BB 組的HbA1c 降幅相似（P＜0.01）；IDegLira 組平均胰島素日劑量明顯更低（40 U 和 84 U，P＜0.01）。提示IDegLira 可作為替換胰島素強(qiáng)化治療方案的另一種選擇。即使在胰島素每日多次注射（multiple daily injections，MDI）治療后血糖控制良好的T2DM 患者中轉(zhuǎn)為IDegLira，平均隨訪3 個(gè)月，平均HbA1c 下降了0.30%（P＜0.0001）（至6.12%），體質(zhì)量減輕3.11 kg（P＜0.000 1），平均胰島素需求量降至（0.23±0.08）IU/kg。該研究提示從低劑量MDI 轉(zhuǎn)為IDegLira 是安全的，且可大大降低胰島素用量［29］。在既往接受預(yù)混胰島素每日2～3 次治療的患者中，與增加胰島素劑量相比，轉(zhuǎn)為IDegLira 可顯著改善FPG、PPG、HbA1c 和BMI。結(jié)果是通過(guò)降低每日胰島素劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)的［30］。

2.5 真實(shí)世界研究中使用IDegLira 治療的療效和安全性

一項(xiàng)多中心（歐洲5 個(gè)國(guó)家的61 個(gè)中心）、回顧性、非干預(yù)性隊(duì)列研究，評(píng)估不同治療方案（包括OAD、GLP-1RA、胰島素+GLP-1RA、基礎(chǔ)胰島素及MDI 方案）轉(zhuǎn)為IDegLira 治療6 個(gè)月的療效和安全性。結(jié)果顯示，使用不同降糖方案聯(lián)合或轉(zhuǎn)為IDegLira 治療后整體HbA1c 下降0.9%，低血糖發(fā)生率減少82%，整體人群體質(zhì)量平均減輕0.7 kg，MDI方案轉(zhuǎn)后體質(zhì)量減輕達(dá)2.4 kg。基線時(shí)使用胰島素治療的患者，在含有胰島素治療的方案轉(zhuǎn)為IDegLira 治療6 個(gè)月后平均每日胰島素總劑量顯著下降9.2 U［31］。

2022歐洲糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)上公布的一項(xiàng)研究［32］評(píng)估在基礎(chǔ)-餐時(shí)方案至少治療1 年的T2DM 患者中，轉(zhuǎn)為IDegLira 治療14 周和28 周。結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)HbA1c 在第14 和28 周分別降低0.8%和1.1%，體質(zhì)量分別降低3.2 kg 和4.0 kg。7 點(diǎn)SMBG血糖和低血糖發(fā)生率均顯著降低。在真實(shí)世界中也驗(yàn)證了這一結(jié)論?；A(chǔ)-餐時(shí)方案組（n=58）轉(zhuǎn)為IDegLira 后血糖進(jìn)一步降低（0.3%～0.5%）并顯著減輕患者體質(zhì)量達(dá)6.2 kg［33］。

綜上，在真實(shí)世界中使用不同降糖方案的T2DM 患者起始或換用IDegLira 治療是一個(gè)有效且安全的治療選擇。

2.6 不同F(xiàn)RC 的療效和安全性

8 項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，IGlarLixa 和IDegLira的HbA1c 自基線的絕對(duì)降幅分別為1.5%和1.89%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組體質(zhì)量自基線的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［34］。另一項(xiàng)間接比較，在基礎(chǔ)胰島素?zé)o法控制的T2DM 患者中，與相當(dāng)胰島素劑量的iGlarLixi 相比，使用 IDegLira 治療可顯著降低HbA1c 和體質(zhì)量［35］。此外，與iGlarLixi 相比，IDegLira 與患者一生中的臨床獲益具有相關(guān)性，且在基礎(chǔ)胰島素控制不佳的T2DM 患者中更具有成本效益［36］。可見(jiàn)，在基礎(chǔ)胰島素控制不佳的T2DM 患者中使用IDegLira 是良好的選擇之一。

3 德谷胰島素利拉魯肽用于T2DM 患者的其他獲益

IDegLira 除了具有良好的血糖控制和安全性之外，還具有增加胰島素及C 肽分泌，改善胰島β 細(xì)胞功能［37］、改善血糖波動(dòng)（MAGE［38］和TIR［39］），改善血脂［40］、血壓［31］、降低并發(fā)癥發(fā)生率，提高預(yù)期壽命［41］和改善生活質(zhì)量［42］等獲益。此外，一天一次注射，依從性更好［43］。與基礎(chǔ)-餐時(shí)方案相比，IDegLira 除了可提供相當(dāng)?shù)难强刂坪秃?jiǎn)單的治療方案之外還具有成本效益［44］，且IDegLira改善臨床結(jié)局和節(jié)省成本具有相關(guān)性［45］。

4 德谷胰島素利拉魯肽的臨床應(yīng)用

基于目前的臨床證據(jù)和共識(shí)，IDegLira 的臨床應(yīng)用見(jiàn)表2。除了上述患者之外，研究［46］表明腎功能不全患者，容易發(fā)生低血糖的患者也可考慮使用IDegLira 治療。

表2 IDegLira的臨床應(yīng)用