魏淑芳，陳曉曉，劉繼青，黃艷

肝臟超聲彈性成像技術預測2型糖尿病的應用研究

魏淑芳，陳曉曉，劉繼青，黃艷

杭州市西溪醫(yī)院特檢科，浙江杭州 310023

探討肝臟超聲彈性成像技術使用機器學習構建模型用于識別2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的應用價值?；仡櫺苑治?017年4月至2021年8月于杭州西溪醫(yī)院行超聲彈性成像的161例疑似T2DM患者的臨床資料，將納入研究對象按7∶3比例隨機分為訓練組（=111）和驗證組（=50）。使用多因素Logistic回歸在訓練組篩選獨立預測因子，基于這些獨立預測因子使用機器學習方法構建預測模型，同時使用驗證組數(shù)據(jù)和受試者操作特征曲線評估模型的準確性和可靠性。使用隨機森林算法構建的預測模型在訓練組和驗證組中識別T2DM患者的診斷性能分別為90.4%和89.8%，敏感度為81.1%和84.1%，特異性為89.2%和84.9%。在模型截斷值為0.464時，其具有良好的臨床分類效能。超聲彈性成像技術使用隨機森林構建的預測模型可識別T2DM。

2型糖尿病；彈性成像；機器學習；脂肪衰減指數(shù)；肝臟硬度值

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種代謝異常疾病，預計至2030年，全球T2DM患者將增至5.52億[1]。由于缺乏對該疾病的了解，導致近1/3的T2DM患者并不知曉自身患病情況[2]。長期高血糖嚴重損害身體健康，其中肝脂肪變性比例高達70%[3]。因此，檢測肝臟組織學變化對篩查T2DM高風險人群從而采取預防措施抑制疾病進展和提高生活質量具有重要意義。肝臟瞬時彈性成像技術主要基于超聲信號在肝組織中傳播受肝細胞中脂滴的影響而出現(xiàn)顯著衰減的原理來評估肝脂肪變性，其中脂肪衰減指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI）和肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）等參數(shù)可用于定量表達肝脂肪變性程度[4-5]。但糖尿病是一種復雜的慢性疾病，單純基于肝脂肪變性或許不能早期識別T2DM高危人群。機器學習可在臨床實踐中通過提供高精度和可靠的模型改進決策過程。多項研究采用機器學習技術開發(fā)篩查、診斷和預測工具，以檢測T2DM發(fā)生和發(fā)病的可能性[6-7]。本研究基于機器學習使用瞬時彈性成像技術構建預測模型用于識別T2DM患者，旨在探討其識別高風險T2DM人群的臨床應用價值及可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年4月至2021年8月杭州市西溪醫(yī)院161例疑似T2DM患者的臨床資料，其中54例確診為T2DM患者。納入標準：①出現(xiàn)口渴、多飲、多食、多尿、體質量下降等臨床癥狀或常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)血糖升高的疑似糖尿病患者；②既往無惡性腫瘤病史；③行超聲彈性成像檢測；④臨床資料齊全。排除標準：①合并糖尿病性視網膜病變等合并癥者；②檢查依從性差；③皮下脂肪過厚、植入起搏器、右上腹有創(chuàng)口未愈合者；④孕產婦；⑤合并重大心、腦、腎、血液系統(tǒng)疾病或精神疾病。將研究對象按7∶3比例隨機分為訓練組（=111）和驗證組（=50），訓練組用于構建模型，驗證組用于驗證模型效能。T2DM診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準，即空腹血糖≥7.0mmol/L，或隨機血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗2h血糖≥11.1mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%。

1.2 超聲瞬時彈性成像檢查及定量值獲取

使用海斯凱爾的Fibrotouch機型同時完成LSM和FAI測定，分別用于無創(chuàng)定量評價肝臟組織的硬度和脂肪衰減程度。測量時患者仰臥，右手放在頭后，暴露肝右葉區(qū)的肋間隙。通常取劍突水平線、右腋中線及肋骨下緣所包圍的區(qū)域為檢測區(qū)域。探頭垂直緊貼皮膚，于肋間隙選定測量位置，檢查者按探頭按鈕開始采集圖像并獲得測量值，10次成功測定值的中位數(shù)即為最終測定值。

1.3 預測模型的構建

在訓練組中對每個潛在預測變量包括性別、年齡、FAI及LSM進行單因素Logistic回歸分析，篩選出T2DM的獨立預測因子，之后通過多因素Logistic回歸篩選出相關特征構建傳統(tǒng)Logistic模型。此外，基于這些相關特征分別使用5種機器學習算法包括支持向量機（support vector machine，SVM）、貝葉斯網絡（Bayesian network，Bayes）、k近鄰（k-nearest neighbor，KNN）、決策樹（decision tree，DT）和隨機森林（random forest，RF）構建模型。

1.4 預測模型的選取

為選出最優(yōu)機器學習算法，本研究對訓練組數(shù)據(jù)進行100次的重采樣，每次重采樣選取80%訓練組數(shù)據(jù)用于模型訓練，10%數(shù)據(jù)用于調整模型參數(shù)，10%數(shù)據(jù)用于模型測試，并使用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）的曲線下面積（area under the curve，AUC）評估測試數(shù)據(jù)的性能。最終使用標準偏差（relative standard deviation，RSD）量化5種機器學習算法的性能和穩(wěn)定性，并選擇具有最小RSD值的機器學習算法作為構建模型的最佳方法[8]。RSD是變異系數(shù)的絕對值，通常以百分比表示。

1.5 預測模型的評估

本研究通過ROC曲線分別在訓練組和驗證組中計算模型的AUC、敏感度、特異性來評估模型的預測準確度。校準曲線以確定模型預測T2DM的估計概率與實際T2DM概率之間的一致性。Hosmer-Lemeshow檢驗模型的擬合度。最后，本研究使用機器學習預測模型計算每個患者的T2DM概率分數(shù)值，并基于訓練組ROC曲線的約登指數(shù)對應的最佳截斷值將所有患者分為低風險組和高風險組，并與其實際T2DM結果進行比較以評估模型的臨床效能。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者的臨床資料比較

訓練組和驗證組患者的性別、年齡、FAI及LSM比較差異均無統(tǒng)計學意義（>0.05），見表1。在訓練組和驗證組中，T2DM患者與健康人群的FAI比較差異均有統(tǒng)計學意義（<0.05），其余臨床特征比較差異均無統(tǒng)計學意義（>0.05），見表2。

表1 訓練組與驗證組患者的臨床資料比較

表2 兩組中T2DM患者與健康人群的臨床資料比較

圖1 RF模型的診斷效能及驗證

A. RF模型在訓練組中的診斷效能；B. RF模型在驗證組中的診斷效能；C.RF模型在訓練組中的驗證；D. RF模型在驗證組中的驗證

2.2 預測模型的構建

多因素Logistic回歸分析顯示年齡（=1.038，=0.023）和FAI（=1.020，=0.002）是識別T2DM患者的相關特征。基于年齡和FAI使用Logistic回歸、SVM、Bayes、KNN、DT及RF構建模型的RSD值分別為2.63%、2.122%、2.192%、2.329%、3.215%及1.826%，因此，本研究使用RF構建預測模型。

2.3 預測模型的驗證

RF模型在訓練組和驗證組中的診斷性能分別為90.4%和89.8%，敏感度分別為81.1%和84.1%，特異性分別為89.2%和84.9%。校準曲線在訓練組和驗證組中顯示出良好的校準性能，Hosmer-Lemeshow檢驗在訓練組和驗證組間均無統(tǒng)計學意義（>0.05），表明沒有偏離擬合，見圖1。此外，依據(jù)模型的最佳截斷值（0.464）將所有研究對象分為高風險組和低風險組，兩組間的T2DM患者有顯著差異（<0.05），顯示模型具有良好的臨床效能，見圖2。

圖2 低風險組和高風險組中T2DM患者的數(shù)量比較

3 討論

本研究結果顯示基于超聲彈性成像的FAI聯(lián)合年齡構建的預測模型可識別T2DM患者，這可能有助于通過無創(chuàng)及低成本的技術手段篩查T2DM的高風險人群。此外，使用RF構建的模型相比傳統(tǒng)的Logistic模型其診斷效能有明顯提升，這也進一步證實機器學習的診斷效能。

預測模型可篩查T2DM前期或患T2DM風險增加的人群，以幫助決定對患者的最佳臨床管理。迄今已開發(fā)多種T2DM預測模型，其中Logistic回歸是最流行的方法之一[9-12]。然而，研究表明Logistic回歸在疾病風險預測方面的表現(xiàn)并不理想[13]。Razavian等[14]使用Logistic回歸構建T2DM預測模型，模型診斷性能為0.75，與本研究結果相似。本研究中的Logistic回歸構建的模型性能均低于其他機器學習算法，最終篩選出的RF算法構建的診斷模型性能明顯優(yōu)于Logistic回歸，證實RF算法具有較高的準確性和優(yōu)越性[15]。

超聲彈性成像技術是新興的針對肝臟的無創(chuàng)診療評估策略，對肝纖維化及脂肪變性均有良好的評估效果[16]。本研究也證實上述結論，F(xiàn)AI可作為獨立預測因素納入模型的構建。但本研究顯示彈性成像的另一個定量參數(shù)LSW并不是獨立預測因子，在T2DM和非T2DM人群之間也無差異，這可能是由于本次收集的T2DM患者病史不長從而導致肝臟硬度改變并不明顯[17]。此外，本研究結果顯示年齡也作為一個重要因素納入模型構建中，這與Joshi等[18]研究結果相似，這可能是隨著衰老，胰腺細胞對葡萄糖敏感性下降和胰島素分泌受損。本研究結果進一步證實年齡是T2DM發(fā)病的危險因素，也是識別高風險個體的重要變量[19]。事實上，不同年齡段人群的T2DM發(fā)病率具有一定差異，這可能也是本研究中年齡因素納入模型的可能原因[20]。

本研究仍具有局限性。首先，這是一項回顧性研究，未來應側重于前瞻性研究的預測和分類模型的開發(fā)，這將允許使用時間演化信息來評估和修改預測模型；其次，需要通過更好的工程設計進一步優(yōu)化模型本身，并通過整合其他臨床數(shù)據(jù)進一步開發(fā)，以提高模型的整體性能，實現(xiàn)對T2DM更準確的診斷；最后，本研究缺乏對模型的外部驗證，需要采用更大樣本量的多中心驗證來獲取臨床應用的高水平證據(jù)。

綜上所述，應用機器學習構建的預測模型識別T2DM患者是可行的，該模型可為臨床醫(yī)生和患者提供有關T2DM發(fā)病的有價值信息，從而采取措施降低T2DM的風險并延緩進展。

[1] SHAW J E, SICREE R A, ZIMMET P Z. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 87(1): 4–14.

[2] CHOI S B, KIM W J, YOO T K, et al. Screening for prediabetes using machine learning models[J]. Comput Math Methods Med, 2014, 2014: 618976.

[3] TARGHER G, BERTOLINI L, PADOVANI R, et a1. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2007, 30(5): 1212–1218.

[4] DENG H, WANG C L, LAI J, et a1. Noninvasive diagnosis of hepatic steatosis using fat attenuation parameter measured by fibrotouch and a new algorithm in CHB patients[J]. Hepat Mon, 2016, 16(9): e40263.

[5] 李銀燕, 王學梅, 張義俠, 等. 超聲彈性成像評分在脂肪肝分度中的應用價值[J]. 中國臨床醫(yī)學影像雜志, 2009, 20(12): 911–913.

[6] HANDELMAN G S, KOK H K, CHANDRA R V, et al. eDoctor: Machine learning and the future of medicine[J]. J Intern Med, 2018, 284(6): 603–619.

[7] LIU X, FAES L, KALE A U, et al. A comparison of deep learning performance against health-care professionals in detecting diseases from medical imaging: A systematic review and Meta-analysis[J]. Lancet Digit Health, 2019, 1(6): e271–e297.

[8] PARMAR C, GROSSMANN P, RIETVELD D, et al. Radiomic machine-learning classifiers for prognostic biomarkers of head and neck cancer[J]. Front Oncol, 2015, 5: 272.

[9] SCHWARZ P E, LI J, LINDSTROM J, et al. Tools for predicting the risk of type 2 diabetes in daily practice[J]. Horm Metab Res, 2009, 41(2): 86–97.

[10] YU W, LIU T, VALDEZ R, et al. Application of support vector machine modeling for prediction of common diseases: The case of diabetes and pre-diabetes[J]. BMC Med Inform Decis Mak, 2010, 10: 16.

[11] NAZ H, AHUJA S. Deep learning approach for diabetes prediction using PIMA Indian dataset[J]. J Diabetes Metab Disord, 2020, 19(1): 391–403.

[12] CHRISTODOULOU E, MA J, COLLINS G S, et al. A systematic review shows no performance benefit of machine learning over logistic regression for clinical prediction models[J]. J Clin Epidemiol, 2019, 110: 12–22.

[13] NUSINOVICI S, THAM Y C, CHAK YAN M Y, et al. Logistic regression was as good as machine learning for predicting major chronic diseases[J]. J Clin Epidemiol, 2020, 122: 56–69.

[14] RAZAVIAN N, BLECKER S, SCHMIDT A M, et al. Population-level prediction of type 2 diabetes from claims data and analysis of risk factors[J]. Big Data, 2015, 3(4): 277–287.

[15] RAVIZZA S, HUSCHTO T, ADAMOV A, et al. Predicting the early risk of chronic kidney disease in patients with diabetes using real-world data[J]. Nat Med, 2019, 25(1): 57–59.

[16] 趙雅琴, 鄭艷芬. 超聲檢測技術結合臨床檢驗指標評估早期肝硬化的研究進展[J]. 包頭醫(yī)學院學報, 2021, 37(10): 117–121.

[17] 田彩云, 胡晗, 張國遠, 等. 糖代謝紊亂對肝硬化相關并發(fā)癥的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(5): 1197–1200.

[18] JOSHI R D, DHAKAL C K. Predicting type 2 diabetes using logistic regression and machine learning approaches[J]. Int J Environ Res Public Health, 2021, 18(14): 7346.

[19] PEER N, BALAKRISHNA Y, DURAO S. Screening for type 2 diabetes mellitus[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2020, 5(5): CD005266.

[20] MAGLIANO D J, SACRE J W, HARDING J L, et al. Young-onset type 2 diabetes mellitus - implications for morbidity and mortality[J]. Nat Rev Endocrinol, 2020, 16(6): 321–331.

Application of liver ultrasonic elastography in predicting type 2 diabetes mellitus

Department of Special Inspection, Hangzhou Xixi Hospital, Hangzhou 310023, Zhejiang, China

To explore the application value of liver ultrasonic elastography using machine learning to build models to identify type 2 diabetes patients (T2DM).The clinical data of 161 patients with suspected T2DM who underwent ultrasonic elastography in Hangzhou Xixi Hospital from April 2017 to August 2021 were retrospectively analyzed. The included subjects were randomly divided into training group (=111) and verification group (=50) according to a ratio of 7:3. Multivariate Logistic regression was used to screen independent predictors in training group. Based on these independent predictors, a predictive model was constructed using machine learning methods. The accuracy and reliability of the model were evaluated using verification group data and receiver operating characteristic curve.The predictive model constructed using the random forest algorithm had a diagnostic performance of 90.4% and 89.8%, sensitivity of 81.1% and 84.1%, and specificity of 89.2% and 84.9% in training group and verification group, respectively. When the model cut-off value was 0.464, it had good clinical classification efficiency.Ultrasonic elastography can identify T2DM using a prediction model constructed from random forests.

Type 2 diabetes mellitus; Elastography; Machine learning; Fat attenuation index; Liver stiffness measurement

R445.1

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.003

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2020KY770）

黃艷，電子信箱：63100063@qq.com

（2023–01–08）

（2023–08–18）