羅建軍,胡紅蘭,谷俊林,曾 涌

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大足醫(yī)院/重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院藥劑科 402360)

替雷利珠單抗是一種新型人源化IgG4程序性死亡受體1(programmed death receptor 1,PD-1)抑制劑,于2019年12月在我國上市,目前主要用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌的治療[1-2]。隨著臨床廣泛應(yīng)用,替雷利珠單抗所致免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)也越來越受到人們的關(guān)注。免疫相關(guān)皮膚毒性是一種最常見和最早出現(xiàn)的irAEs,多數(shù)癥狀較輕,而嚴(yán)重的皮膚毒性較為罕見[3-4]。本文通過對1例使用替雷利珠單抗致剝脫性皮炎的尿路上皮癌合并結(jié)核患者進(jìn)行病例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí),為臨床準(zhǔn)確識別、處理此類不良反應(yīng)提供參考。

1 臨床資料

患者男,88歲,因發(fā)現(xiàn)膀胱癌1月余,于2020年9月12日收入本院。33 d前患者于外院確診膀胱浸潤性高級別尿路上皮癌TxN0M0,遂于2020年8月12日至9月3日行替雷利珠單抗200 mg免疫治療2個周期?，F(xiàn)乏力、納差,活動后氣促加重,仍肉眼可見血尿,門診以膀胱癌收入腫瘤科?；颊?0年前曾患急性黃疸型肝炎,治療后好轉(zhuǎn)。既往有高血壓病史10余年,痛風(fēng)病史10年,冠心病史3年,規(guī)律服用硝苯地平、纈沙坦、美托洛爾、阿托伐他汀、阿司匹林、非布司他等藥。3年前患腦梗死,對癥治療后好轉(zhuǎn)。1個多月前診斷繼發(fā)性肺結(jié)核伴結(jié)核型胸膜炎,規(guī)律服用異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇。20多年前因藥物過敏行左手第二手指遠(yuǎn)端截指術(shù),20年前行腹股溝疝手術(shù)。否認(rèn)糖尿病、腎病史,否認(rèn)痢疾等其他傳染病史,預(yù)防接種史不詳。對青霉素藥物過敏。

入院體檢:體溫36.8 ℃,脈搏91次/min,呼吸22次/min,血壓119/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體能狀態(tài)卡氏(KPS)評分60分,營養(yǎng)評分3分。實驗室檢查:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶124.40 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶397.30 U/L,總膽紅素42.10 μmol/L,白蛋白30.00 g/L,血肌酐156.43 μmol/L,降鈣素原 0.567 ng/mL。入院后予以保肝及營養(yǎng)支持。2020年9月15日患者最高體溫38.5 ℃,伴畏寒、寒戰(zhàn),皮膚鞏膜輕度黃染,胸部CT提示右肺散在炎癥。暫停抗結(jié)核治療,并予以莫西沙星抗感染后體溫恢復(fù)正常。2020年9月20日血液細(xì)菌培養(yǎng)陰性,復(fù)查肝功能基本恢復(fù)正常,次日重新抗結(jié)核治療。2020年9月25日至10月11日患者反復(fù)發(fā)熱,以低熱為主,一直予以莫西沙星治療,期間因納差間斷服用抗結(jié)核藥,2次隨訪肝功能均無明顯異常,復(fù)查降鈣素原 0.069 ng/mL。

2020年10月13日患者訴出現(xiàn)四肢皮膚紅斑、脫屑伴瘙癢,予以左西替利嗪片、氯苯那敏片止癢抗過敏,同時外用糠酸莫米松乳膏和保濕乳。2020年10月18日患者癥狀進(jìn)一步加重。全身皮膚大量紅斑伴瘙癢,四肢脫屑加重,雙下肢可見水皰,考慮藥疹及副銀屑病可能,暫停莫西沙星和營養(yǎng)支持,加地塞米松10 mg,1次/d,靜脈滴注。2020年10月19日丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶189.10 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶216.70 U/L,總膽紅素79.10 μmol/L,白蛋白29.10 g/L,血肌酐115.10 μmol/L,血鉀 5.33 mmol/L,血鈉 130.84 mmol/L,皮疹加重,伴全身多處水皰、破潰。全院會診考慮替雷利珠單抗所致剝脫性皮炎及肝損傷,入住層流病房,暫?？菇Y(jié)核治療,將地塞米松調(diào)整為甲潑尼龍80 mg,1次/d,靜脈滴注,破潰皮膚外用復(fù)方黃柏溶液,未破潰處繼續(xù)外用糠酸莫米松乳膏,同時補(bǔ)充人血白蛋白,補(bǔ)鈉、利尿驅(qū)鉀,加甘草酸二銨及還原型谷胱甘肽保肝,泮托拉唑護(hù)胃?；颊郀I養(yǎng)評分 5分,蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良,補(bǔ)充腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑和乳清蛋白粉。2020年10月27日丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 90.50 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶49.20 U/L。全身皮疹、脫屑和破潰皮膚好轉(zhuǎn),恢復(fù)抗結(jié)核治療,甲潑尼龍減至40 mg,1次/d,靜脈滴注。2020年11月3日,皮疹及皮膚破潰進(jìn)一步好轉(zhuǎn),改口服潑尼松20 mg(1次/d),4 d后潑尼松減量至10 mg(1次/d)。2020年11月12日患者背部再次出現(xiàn)皮疹伴出血,重新予以甲潑尼龍40 mg(1次/d,靜脈滴注)治療后好轉(zhuǎn)。2020年11月20日停用甲潑尼龍,改口服潑尼松30 mg(1次/d),之后每5～7天減5 mg至完全停藥。激素治療期間,患者出現(xiàn)細(xì)菌性肺炎、急性心力衰竭,先后予以莫西沙星、美羅培南抗感染,呋塞米、米力農(nóng)糾正心力衰竭等處理后好轉(zhuǎn),于2020年12月8日出院。之后未再行免疫治療,未再出現(xiàn)irAEs。

2 討 論

免疫相關(guān)皮膚毒性主要根據(jù)患者用藥史和臨床表現(xiàn)來鑒別。對于使用免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的患者,一旦出現(xiàn)皮膚毒性,首先需要除外皮膚疾病的其他原因,同時完善皮膚黏膜檢查,必要時進(jìn)行血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能檢查,以便排除皮膚急癥[5]。

本例患者基礎(chǔ)疾病多,長期服用非布司他和心血管藥物,本次入院前又規(guī)律抗結(jié)核治療1月余,并于2020年8月12日至9月3日行替雷利珠單抗免疫治療,期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。入院后出現(xiàn)皮膚毒性,排除自身疾病因素,考慮藥物不良反應(yīng)。因非布司他和心血管藥物長期使用,本次出現(xiàn)剝脫性皮炎期間亦未停用,應(yīng)首先排除其可能。異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇有致剝脫性皮炎的報道[6-8]。但本例患者入院前已規(guī)律抗結(jié)核1月余,入院后又因肝損傷暫?？菇Y(jié)核藥1周,之后又因納差間斷用藥,此期間并未出現(xiàn)皮膚毒性;出院后又長期采用同一方案抗結(jié)核治療,未出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)。因此,基本排除抗結(jié)核藥可能,考慮替雷利珠單抗所致剝脫性皮炎。免疫相關(guān)皮膚毒性平均在治療開始后3～4周出現(xiàn),也可能延遲至治療數(shù)月后[9-10]。本例患者1月前開始使用替雷利珠單抗,時間上與剝脫性皮炎的出現(xiàn)具有相關(guān)性。盡管替雷利珠單抗藥品說明書并未提及該藥可致剝脫性皮炎,但有文獻(xiàn)報道過1例該藥導(dǎo)致剝脫性皮炎的病例[11];此外,另一款PD-1抑制劑信迪利單抗也在最新的藥品說明書中加入了該不良反應(yīng)。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》中關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)及常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版[12-13],本例替雷利珠單抗與剝脫性皮炎的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”,藥物不良反應(yīng)分級4級。

免疫相關(guān)皮膚毒性以斑丘疹最為常見,罕見Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹等嚴(yán)重irAEs[14]。免疫相關(guān)剝脫性皮炎是一種可能危及生命的嚴(yán)重皮膚irAEs,作者僅檢索到2例相關(guān)報道,分別由替雷利珠單抗和帕博利珠單抗引起,臨床表現(xiàn)為皮膚大片紅斑、脫屑、脫落,可伴瘙癢、水皰、破潰、滲出等[11,15]。本例患者除累及皮膚外,還出現(xiàn)肝損傷、電解質(zhì)紊亂等,不排除為剝脫性皮炎所致全身反應(yīng)[16-17]。

目前,免疫相關(guān)剝脫性皮炎的作用機(jī)制尚不清楚,有學(xué)者認(rèn)為可能與PD-1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)受體阻斷介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞[主要是輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1和 Th17]過度激活有關(guān)[11]。TSO等[16]則指出,黏附分子和促炎介質(zhì)的表達(dá)增加會刺激皮膚炎癥、加速表皮更新,從而縮短角質(zhì)形成細(xì)胞通過表皮的時間,導(dǎo)致皮膚剝脫。

治療上,目前并無針對免疫相關(guān)剝脫性皮炎的治療指南,參考重型藥疹和嚴(yán)重皮膚irAEs的管理,建議[9,17-20]:(1)永久停用ICIs,及早、足量予以糖皮質(zhì)激素治療,推薦靜脈予以甲潑尼龍或潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1,直至癥狀改善至毒性等級≤1級,然后在4～6周內(nèi)逐漸減量;若全身用糖皮質(zhì)激素效果不佳,可考慮使用靜注人免疫球蛋白。(2)由于剝脫性皮炎導(dǎo)致能量消耗增加,需重視營養(yǎng)支持。(3)注意皮膚護(hù)理,防治繼發(fā)感染。(4)加強(qiáng)其他支持治療,必要時組織多學(xué)科會診。本例患者使用糖皮質(zhì)激素的同時,輔以保肝、營養(yǎng)支持、抗感染、抗心力衰竭等一系列對癥支持治療,后癥狀好轉(zhuǎn)。值得注意的是,本例患者合并結(jié)核型胸膜炎,權(quán)衡利弊予以糖皮質(zhì)激素治療后皮膚毒性好轉(zhuǎn),未導(dǎo)致結(jié)核播散。此外,患者皮膚毒性出現(xiàn)反復(fù),可能與激素減量偏快有關(guān),建議遵循“先快后慢”“先大后小”的原則,逐漸減停激素[21]。

綜上所述,免疫相關(guān)剝脫性皮炎臨床罕見,加之ICIs臨床應(yīng)用時間短,其發(fā)生機(jī)制、危險因素、預(yù)防措施等尚不清楚,臨床實踐中應(yīng)加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作,不斷積累經(jīng)驗教訓(xùn)。此外,還應(yīng)強(qiáng)化對ICIs的用藥宣教,引導(dǎo)患者進(jìn)行自我監(jiān)測,做到早發(fā)現(xiàn)、早診治。