陳 樹,陳 潔 綜述,常 新,武 劍 審校

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風濕免疫科,江蘇蘇州 215006)

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome,pSS)[1]是一種以累及淚腺和唾液腺等外分泌腺體為特征的自身免疫性疾病,患者主要表現(xiàn)為口眼干燥、疲勞和關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。其中,口干癥狀會對說話、進食和吞咽等基本口腔功能造成嚴重影響,同時也會引起口腔疾病的發(fā)生[2],極大地降低患者的生活質(zhì)量。唾液在維持正常味覺功能中發(fā)揮著重要作用。在臨床工作中,常發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)五味的損傷,其中多數(shù)患者表現(xiàn)為嗅覺功能損傷[3],但也有部分患者表現(xiàn)為味覺異常。味覺異常導(dǎo)致pSS患者出現(xiàn)食欲下降和營養(yǎng)不良,引發(fā)患者產(chǎn)生負面情緒,甚至影響社交活動,降低生活質(zhì)量。在臨床工作中,對干燥綜合征患者進行早期味覺損傷診斷,有利于幫助患者盡早進行治療,改善疾病預(yù)后。本文從pSS的影響因素、味覺功能測定方法和味覺異常治療三個角度,總結(jié)與分析了pSS患者味覺異常的臨床研究現(xiàn)狀,為臨床診療提供新的思路。

1 味覺異常的類型

味覺異常可分為定量障礙及定性障礙,前者包括味覺過敏(味覺異常敏感)、正常味覺(味覺正常)、味覺減退(味覺異常遲鈍)和味覺喪失(味覺缺乏),后者包括味覺倒錯(味覺扭曲)和味幻覺(無刺激卻產(chǎn)生味覺)[4]。

2 pSS患者味覺異常的影響因素

pSS的主要口腔癥狀是口干。使用“primary Sj?gren’s syndrome”和“taste”作為關(guān)鍵字在PubMed上進行搜索,相關(guān)文獻數(shù)量較少,這可能與味覺功能的客觀測定方法較少,且無權(quán)威味覺功能評價指標有關(guān)。

2.1 pSS患者的唾液分泌量及性質(zhì)改變

pSS患者最常表現(xiàn)為口腔黏膜干燥。唾液在味覺刺激的傳遞中起重要的作用,它不僅可以傳遞味覺刺激味覺感受器,還具有潤滑作用,保護味覺感受器[5]。唾液流速和流量的改變、總蛋白質(zhì)濃度的增加,以及唾液pH值的改變等因素都會對味覺功能產(chǎn)生影響[6]。唾液并非決定味覺功能的唯一因素,味覺的敏感性同時受到饑餓感、飽腹感、情緒等多種因素的調(diào)控,但不可否認,唾液分泌在味覺的傳導(dǎo)過程中發(fā)揮著重要作用[7]。

2.2 pSS患者的神經(jīng)系統(tǒng)受損

AL-EZZI等[8]認為味覺功能與口腔干燥癥狀無明顯相關(guān)性,但pSS患者的味覺障礙與神經(jīng)感覺功能障礙有關(guān)。人體味覺刺激傳遞由顱神經(jīng)控制,其屬于周圍神經(jīng)系統(tǒng),舌前2/3的味覺主要由面神經(jīng)控制,舌后1/3的味覺主要由舌咽神經(jīng)控制[9],二者受到損傷,都可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)味覺功能減退或消失。除外分泌腺損傷外,pSS患者也出現(xiàn)腺體外損傷,比如出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變,已有研究表明,pSS患者的舌咽神經(jīng)感覺閾值與味覺功能障礙存在相關(guān)性并且高于正常值[8]。

2.3 pSS患者口腔微生物生態(tài)失調(diào)

單獨的唾液分泌不足不一定是pSS患者出現(xiàn)味覺功能異常的根本原因。越來越多的數(shù)據(jù)表明,口腔微生物群的變化不僅可能影響口腔病變的發(fā)生和嚴重程度,而且可能影響自身免疫性疾病的潛在失衡。SIDDIQUI等[10],證實即使是唾液流量正常的患者也會出現(xiàn)鏈球菌和韋榮球菌的顯著增加,這表明pSS患者口腔微生物群落的紊亂可能與唾液不足無關(guān)。pSS患者韋榮球菌比健康對照組高出4倍,而韋榮球菌是蛀牙中最常見的屬之一,所以相比于健康對照組,pSS患者出現(xiàn)齲齒和口腔念珠菌病的風險更高[11]。一旦口腔內(nèi)出現(xiàn)牙周疾病、黏膜感染或潰瘍等癥狀,均可造成口腔內(nèi)環(huán)境的改變,從而引起味覺異常[12]。

2.4 藥物的使用

藥物副作用所致味覺障礙的發(fā)生率約占9%～22%[13]。DOTY等[14]提出,80%的常用口服藥物可能導(dǎo)致味覺異常。對于pSS患者,除局部對癥緩解口眼干癥狀外,對于全身癥狀,臨床醫(yī)生常采用皮質(zhì)類固醇藥物以及免疫抑制劑治療,例如出現(xiàn)血小板減少或神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者,急性期常采用激素治療改善病情;因pSS患者合并B細胞淋巴瘤的發(fā)生率較高,必要時要采用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑進行聯(lián)合化療?；熕幬锟蓪?dǎo)致機體味覺受體細胞破壞,接受這些治療的患者有味覺功能受損的風險[14];除直接破壞味覺受體細胞外,化療藥物也可能會直接進入唾液導(dǎo)致口腔區(qū)域產(chǎn)生特定的味道[15];此外激素和免疫抑制劑影響人體免疫系統(tǒng)功能,會導(dǎo)致口腔念珠菌過度生長,進而患者出現(xiàn)味覺異常[14]。

2.5 甲狀腺功能減退癥

干燥綜合征和甲狀腺功能減退癥同屬于自身免疫性疾病,臨床上常見二病并發(fā)患者。已有研究證明甲狀腺功能減退患者也常出現(xiàn)口腔疾病,包括齲齒、牙周疾病和味覺異常[16]。pSS患者出現(xiàn)味覺障礙也可能與其合并甲狀腺功能減退有關(guān)。

2.6 情緒

pSS患者臨床中常出現(xiàn)焦慮、抑郁狀態(tài),有些嚴重者診斷為雙相情感障礙。HSIEH等[17]認為精神疾病可能是干燥綜合征潛在疾病過程中的一部分,而非對干燥綜合征壓力和不適的反映,因為pSS患者病程中炎性細胞因子分泌增加,這些促炎細胞因子可能導(dǎo)致抑郁和焦慮的發(fā)展。對于合并精神疾病的患者,長期口服精神類藥物也可導(dǎo)致味覺功能異常[18]。

2.7 胃食管反流病

pSS患者可出現(xiàn)胃腸道運動功能障礙,包括食管運動功能減退、胃排空延遲和結(jié)腸運動功能異常。目前研究還未能得知干燥綜合征影響胃腸道自主神經(jīng)功能障礙的機制。根據(jù)MINAGI等[19]研究,靶向3型毒蕈堿受體(M3R)的功能性自身抗體會導(dǎo)致pSS患者的自主神經(jīng)功能障礙。PARK等[20]使用基因靶向技術(shù)獲得了缺乏毒蕈堿受體的小鼠模型,提取pSS患者的IgG對缺乏毒蕈堿受體的小鼠的消化道肌肉組織進行刺激,結(jié)果提示組織無反應(yīng),表明pSS患者可能存在致病性抗毒蕈堿受體自身抗體。出現(xiàn)胃食管反流病的患者常會出現(xiàn)胃液反流、口腔酸味,此為味幻覺的一種,干燥綜合征合并胃食管反流病患者常出現(xiàn)這種癥狀。

2.8 嗅覺障礙

嗅覺和味覺的異常在臨床上常同時出現(xiàn),難以區(qū)分。當患者出現(xiàn)味覺異常時,僅約十分之一的患者是單純的味覺異常,其余大部分患者同時存在嗅覺異常[21]。已有研究[22]證實,相比于健康對照組,pSS患者的嗅覺功能明顯減退。所以當患者出現(xiàn)嗅覺異常時,要密切關(guān)注患者的味覺功能是否同時出現(xiàn)異常。

2.9 年齡與性別

有研究認為隨著年齡的增長,唾液腺的衰老會導(dǎo)致口腔干燥,研究[23]顯示50歲以上人群中,12%～57%存在有明顯的口腔干燥癥狀,22%～47%存在唾液腺功能不良。其次,隨著年齡增長,人類的味覺感受器的數(shù)量減少,神經(jīng)元唾液刺激減弱(即作用于感受器的遞質(zhì)減少),導(dǎo)致味覺刺激和反射的強度減弱,唾液腺分泌功能出現(xiàn)變化。SALUJA等[24]研究表明,口腔黏膜對性激素(雌激素和孕激素)的作用很敏感,性激素水平的變化會影響味覺功能,例如懷孕的女性會出現(xiàn)味覺敏感性降低,所以孕婦常喜酸食或辣食。干燥綜合征的男女患病比大約為9∶1[25],由此可見,雌激素也是疾病發(fā)生與進展的重要因素,因此pSS患者出現(xiàn)味覺異常,可能與雌激素水平有關(guān)。

2.10 感染

感染可以通過產(chǎn)生炎性細胞因子影響味覺通路,從而使味覺功能受損。例如干擾素可引發(fā)細胞凋亡,因此可能導(dǎo)致味蕾中的細胞更新異常[26]。這些細胞因子的作用可能導(dǎo)致味蕾細胞的凈損失或不同類型味蕾細胞出現(xiàn)扭曲,最終導(dǎo)致味覺功能異常的發(fā)展。干燥綜合征的發(fā)病機制也與機體內(nèi)的炎癥通路相關(guān),李曉悅等[27]研究證實,pSS患者更容易出現(xiàn)感染癥狀,這也可以解釋部分pSS患者出現(xiàn)味覺異常的原因。

3 pSS患者的味覺功能測定方法

3.1 VAS評分[28]

受試者主觀味覺功能評分,范圍為0～10分,0分表示沒有味覺,10分表示有非常好的味覺。VAS評分方法偏差較大,目前臨床上極少采用。

3.2 “味條”測定[29]

使用專業(yè)公司生產(chǎn)的“味條”進行試驗。味條為長形濾紙,包含5種基本味道試紙條和1種無味試紙條,根據(jù)公司所提供的味覺測試試卷,按試題順序?qū)⑽稐l放置于舌前1/3的中部,讓唾液充分濕潤勺形濾紙,確定濾紙味道。受試者被要求在“甜”“酸”“咸”“苦”“鮮”和“無味”之間做出選擇,將正確識別的味道數(shù)量匯總為“味覺得分”,味覺得分越高,表明受試者味覺越敏感。

3.3 生物電位測定法[30]

在測量生物電刺激閾值之前,先給予受試者固定單位的電刺激,以確認受試者可以識別電刺激。然后在舌頭兩側(cè)和由鼓索、舌咽神經(jīng)支配的軟腭區(qū)測量生物電刺激閾值,從最低強度開始進行刺激,逐漸增加,直到受試者表示有知覺。對每種強度、每個區(qū)域進行3次電刺激試驗,取其平均值作為最后結(jié)果。平均值越小表明受試者能在越低刺激情況下識別味道,平均值越低表明患者味覺敏感性越高。

3.4 濾紙圓盤法[31]

采取“甜”“酸”“咸”“苦”“鮮”5種不同味道的溶液,每種味道包括從低到高不同的濃度。將5 mm的濾紙片浸透不同濃度的溶液,貼附于舌頭的6個不同分區(qū)(同生物電位測定法分區(qū)),從低濃度到高濃度,直到受試者可以識別出正確的味道。測試期間,參與者在測試下一個濃度之前用蒸餾水漱口以排除試驗誤差。該方法通過計算6區(qū)總評分判定味覺功能,在越高濃度的濾紙中感知到味覺則得分越高。該方法與前幾種相反,得分越高表明味覺敏感度越低。

3.5 全口味覺測定法[32]

味條法和濾紙圓盤法可能會引起口干癥狀受試者的不適,導(dǎo)致檢驗結(jié)果不準確,對此可用全口味覺測定,即配制“甜”“酸”“咸”“苦”“鮮”5種不同味道、不同濃度的測試溶液,從最低濃度開始,將溶液滴在受試者舌尖,囑咐患者縮回舌頭感知溶液的味道,直到能辨別出味道,并將該濃度設(shè)為受試者的最低味覺識別閾值。然后測試低一級和高一級濃度的溶液,以確認受試者真實的味覺功能水平。

4 pSS患者味覺異常的治療

pSS患者常出現(xiàn)味覺功能異常癥狀,輕則影響進食、食欲下降和體重減輕,重則影響生活質(zhì)量。對于存在味覺功能損傷的pSS患者,盡管目前暫無規(guī)范的治療方案,但仍可以根據(jù)臨床經(jīng)驗給予治療。

4.1 病因治療

干燥綜合征合并胃食管反流病患者,首先需要處理胃腸道疾病,通過規(guī)律服用質(zhì)子泵抑制劑改善味幻覺癥狀;干燥綜合征合并甲狀腺功能減退患者,應(yīng)囑患者積極服用甲狀腺制劑替代治療,使用無氟牙膏以避免氟離子攝入;藥物所引起的pSS患者味覺異常,可以通過改變口服劑量或暫停用藥改善味覺異常,但如果藥物類型與患者的健康密切相關(guān),藥物劑量則必須根據(jù)患者的病情調(diào)整。部分pSS患者因口腔微生態(tài)紊亂會出現(xiàn)口腔念珠菌病,改善口腔衛(wèi)生和抗真菌治療可在一定程度上改善與衛(wèi)生相關(guān)的味覺異常。

4.2 對癥治療

唾液對于維持口腔黏膜和上皮味覺系統(tǒng)的完整性至關(guān)重要。對于pSS口干患者,可予以茴三硫促進唾液分泌治療;效果不佳者可口服毛果蕓香堿,它能直接作用于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體,尤其對眼和腺體作用較明顯,可以促進唾液腺的分泌;臨床上也可使用人工唾液作為替代療法,但人工唾液缺少天然唾液中的大量蛋白質(zhì)、激素和肽。CIFUENTES等[33]證實毛果蕓香堿可以增加天然唾液分泌,改善味覺效果比人工唾液更好。臨床上也建議患者含服檸檬糖或咀嚼無糖口香糖,這對主訴為味覺障礙或幻覺的患者有效。

4.3 其他治療

對于味覺異常的患者,SYED等研究[34]認為冷刺激治療也可改善患者味覺功能。味覺異?；颊呖诤鶋K1 min后,再次品嘗不同口味的溶液時,味覺敏感度將提高?；颊咧委熐拔队X敏感度越低,改善效果越明顯。

5 總 結(jié)

對于pSS患者出現(xiàn)味覺異常的原因,目前還沒有明確的專家共識,在面對味覺異?；颊邥r常需要和口腔科醫(yī)生共同治療,在排除口腔疾病的情況下對癥治療。味覺異常會影響患者進食功能,嚴重者甚至生活質(zhì)量下降,所以臨床醫(yī)生要盡早關(guān)注患者的口腔健康和味覺功能現(xiàn)狀,從而進行及時診斷,改善疾病預(yù)后。