李娟，蔣揚青，王敏，沈瑞明，李國銓

海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，海南 ?？?570102

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一種全身性、慢性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為對稱性小關(guān)節(jié)腫脹和疼痛。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)是滑膜炎和血管翳形成，可侵蝕、破壞軟骨和骨。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的風(fēng)濕性疾病，如未及時、正規(guī)治療，晚期會導(dǎo)致關(guān)節(jié)致畸、殘疾，并造成患者生活質(zhì)量下降[1]。目前常用改善病情抗風(fēng)濕藥物治療效果有限，生物制劑需要皮下注射或靜脈滴注，部分患者不方便接受注射治療，小分子靶向口服藥的出現(xiàn)為廣大類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療帶來新的選擇[2]。巴瑞替尼是選擇性Janus 激酶（JAK）抑制劑，可對炎癥細胞因子信號傳導(dǎo)中樞蛋白，起到抑制作用[3]。柳氮磺吡啶屬于傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥，常作為和其他慢作用藥物聯(lián)合使用，能減輕關(guān)節(jié)炎癥、預(yù)防關(guān)節(jié)破壞[4-5]。本研究探討巴瑞替尼聯(lián)合柳氮磺吡啶對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2021 年5 月—2022 年12 月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的82 例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者為研究對象，其中男性48 例，女性34 例；年齡22～68歲，平均年齡（42.50±1.76）歲；病程1.0～3.5 年，平均病程（2.05±0.81）年。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）符合2010ACR/ EULAR 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標準[6]，年齡18～80 歲；（2）近1 個月內(nèi)未用藥物治療；（3）患者簽訂知情同意書。排除標準：（1）有嚴重心、腦、腎并發(fā)癥且不能繼續(xù)接受治療者；（2）有磺胺類藥物過敏史；（3）近1 月內(nèi)有消化道潰瘍、出血者；（4）患有其他免疫性疾病者；（5）依從性差者及精神性疾病。

1.3 藥物

柳氮磺吡啶腸溶片由上海福達制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/片，產(chǎn)品批號202101020、202210017。巴瑞替尼片由Lilly del Caribe,Inc.生產(chǎn)，規(guī)格2 mg/片，產(chǎn)品批號202103026、202208030。

1.4 分組及治療方法

數(shù)字隨機法將患者分為對照組（41 例）和治療組（41 例），其中對照組患者男性25 例，女性16例；年齡29～65 歲，平均年齡（43.74±1.57）歲；病程1.0～3.0 年，平均病程（2.13±0.66）年。治療組患者男性23 例，女性18 例；年齡22～68 歲，平均年齡（40.49±1.54）歲；病程1.0～3.5 年，平均病程（1.81±0.63）年。兩組患者一般資料中性別、年齡、病程對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

兩組患者均給予常規(guī)治療，對照組患者口服柳氮磺吡啶腸溶片，3 粒/次，3 次/d。在對照組的基礎(chǔ)上，治療組口服巴瑞替尼片，2 mg/次，1 次/d。兩組用藥90 d 觀察治療效果。

1.5 療效評價標準[7]

治療達標：DAS28[8]評分小于2.6 分。有效：DAS28 評分下降≥50%，但≥2.6 分。無效：DAS28評分下降＜50%。

總有效率＝（達標例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 觀察指標

1.6.1 癥狀好轉(zhuǎn)情況 比較治療前后，兩組患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間等變化情況，同時記錄相應(yīng)情況進行分析。

1.6.2 類風(fēng)濕因子（RF）和紅細胞沉降（ESR）指標 治療前后，對患者風(fēng)濕相關(guān)指標進行評價，使用飛利浦5100 型全自動生化儀采用乳膠凝集法測量RF、魏氏法測量ESR，嚴格按照要求進行操作。

1.6.3 生活質(zhì)量 所有受試者在治療前后分別應(yīng)用生活質(zhì)量評分量表（SF-36）[8-9]進行評估，其量表內(nèi)容評分為0～100 分，生活質(zhì)量（整體、精神、軀體、心理、生理、社會功能等）評分分數(shù)值越高代表生活質(zhì)量越高。

1.6.4 血清炎性因子 在清晨空腹狀態(tài)下，對患者采集上肢靜脈血5 mL，使用離心機（3 000 r/min）離心10 min，血清保存在-20 ℃冰箱；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測高遷移率族蛋白1（HMGB1）、白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。嚴格按照試劑盒標準操作。

1.7 不良反應(yīng)

所有受試者治療期間，比較分析因藥物引起受試者身體發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0 軟件處理，計數(shù)資料以百分比表示，用χ2檢驗；計量資料用t檢驗，以表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為97.56%，顯著高于對照組的82.93%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組癥狀好轉(zhuǎn)情況比較

治療后，兩組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)均顯著減少，晨僵時間縮短（P＜0.05），且治療組改善情況明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癥狀好轉(zhuǎn)情況比較（ ）Table 2 Comparison on improvement of symptom between two groups ()

表2 兩組癥狀好轉(zhuǎn)情況比較（ ）Table 2 Comparison on improvement of symptom between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指標比較

治療后，兩組患者RF、ESR 指標明顯低于治療前，而SF-36 評分指標模型高于治療前（P＜0.05）；且治療后，治療組RF、ESR 和SF-36 評分指標明顯好于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組的RF、ESR 和SF-36 評分指標比較（ ）Table 3 Comparison on RF,ESR and SF-36 scoring indicators between two groups ()

表3 兩組的RF、ESR 和SF-36 評分指標比較（ ）Table 3 Comparison on RF,ESR and SF-36 scoring indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血清細胞因子比較

治療后，兩組患者血清細胞因子HMGB1、IL-17、IL-1β、TNF-α 水平明顯低于治療前（P＜0.05），且治療組HMGB1、IL-17、IL-1β、TNF-α 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清細胞因子水平比較（ ）Table 4 Comparison on serum levels between two groups ()

表4 兩組血清細胞因子水平比較（ ）Table 4 Comparison on serum levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)比較

治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較Table 5 Comparison on adverse reaction rates between two groups

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為對稱性小關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，伴有晨僵，如未及時正規(guī)治療，晚期可出現(xiàn)嚴重的關(guān)節(jié)殘疾和畸形[10]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給個人、家庭及社會造成極大的負擔。目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因尚未明確，可能是在一定的遺傳背景下，由于吸煙等其他因素導(dǎo)致機體免疫功能發(fā)生紊亂，體內(nèi)產(chǎn)生自身抗體及多種炎癥因子，促進關(guān)節(jié)滑膜增生及血管翳形成[11]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)是滑膜炎，表現(xiàn)為滑膜成纖維細胞的異常增殖、遷移、侵襲軟骨和骨，引起關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞[12]，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能障礙。有研究證實，T 淋巴細胞參與風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的進程，同時并啟動機體特異性免疫應(yīng)答，釋放致炎因子（IL-17、IL-1β）[13]等，引起相應(yīng)的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)[11]。

目前對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎尚無根治的方法，治療目標為積極控制炎癥，減輕疼痛，延緩疾病的進展，防止關(guān)節(jié)破壞及畸形，改善關(guān)節(jié)功能及提高生活質(zhì)量[14]。常用的藥物有傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥、生物制劑、JAK 抑制劑[15]等。巴瑞替尼屬于JAK 抑制劑，小分子細胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶抑制藥，在中國上市3 余年，批準用于治療傳統(tǒng)藥物治療效果不佳或不耐受的中重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，此外可降低關(guān)節(jié)腔內(nèi)的炎癥細胞的活化與增殖，從而達到治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的[16]。柳氮磺吡啶屬于傳統(tǒng)的改善病情抗風(fēng)濕藥，其水解產(chǎn)物為5-氨基水楊酸與磺胺嘧啶，能達到抗炎及影響細胞因子釋放，從而改變細胞的免疫機制，延緩關(guān)節(jié)破壞，并且具有的抗炎、抗風(fēng)濕作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)均顯著減少，晨僵時間縮短，治療組改善情況優(yōu)于對照組；治療組達標患者比例及有效率均高于對照組，且SF-36 評分指標較高。說明巴瑞替尼與柳氮磺吡啶聯(lián)合治療，可較快改善患者的關(guān)節(jié)腫脹疼痛狀態(tài)，提升患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組在治療后的炎癥因子IL-17、IL-1β、TNF-α、HMGB1、ESR 水平均顯著降低。說明巴瑞替尼與柳氮磺吡啶聯(lián)合治療，能有效改善機體的炎癥狀態(tài)，從而可以更好的控制病情進展。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。既往研究顯示JAK 抑制劑有血栓形成的風(fēng)險，本研究中，治療組未發(fā)現(xiàn)有血栓形成，可能與觀察時間短有關(guān)，未來我們將繼續(xù)隨訪患者。其中IL-17 屬促炎因子，其水平升高可誘導(dǎo)別的炎性因子聚集增多，加重軟骨滑膜增生破壞。IL-1β 水平升高加重滑膜組織破壞，以及促進滑膜細胞炎性反應(yīng)增強，使病情加重[18]。TNF-α在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中表達水平升高，同時刺激破骨細胞的活性，加重關(guān)節(jié)損傷。HMGB1是細胞核內(nèi)的非組蛋白，其水平升高可促進炎癥細胞趨化，增加關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞[19]。

綜上所述，巴瑞替尼聯(lián)合柳氮磺吡啶治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果確切，較快改善患者癥狀，達到疾病緩解，降低類風(fēng)濕因子，降低機體炎癥因子水平，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床借鑒應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突