吳 歡,楊 宸,鄭 威,俎若雯,冉詩雨,楊書衡,鄺義會,李夢娜,曹夢依,吳 靜,管一春

鄭州大學第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心 鄭州 450052

BMI是衡量人體胖瘦程度及是否健康的一種常用指標,世界衛(wèi)生組織提出BMI正常范圍為18.5～24.9 kg/m2,超重或肥胖是一種因體脂過高導致人體代謝和內(nèi)分泌紊亂、器官功能受損的疾病[1]。超重及肥胖可對女性生育能力產(chǎn)生負面影響,如卵泡發(fā)育障礙、排卵受阻和卵母細胞質量降低等[2],越來越多的超重或肥胖不孕癥患者尋求輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)助孕[3]。ART助孕治療前減重干預能否改善超重或肥胖不孕患者的輔助生殖結局仍有爭議[4]。本文收集并分析了2017年1月至2020年11月在鄭州大學第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心行體外受精/卵胞質內(nèi)單精子注射-胚胎移植(invitrofertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)前接受60 d的減重干預及同期拒絕或中斷減重干預的超重或肥胖患者的臨床資料,探討超重或肥胖不孕女性IVF/ICSI助孕前進行減重干預對輔助生殖結局的影響,以期對助孕治療前的減重咨詢提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入助孕治療前接受減重干預的184例患者和同期拒絕或中斷減重干預的1 960例超重或肥胖不孕患者,運用傾向性評分匹配(propensity score matching,PSM)的方法,基于女方年齡、男方年齡、初始BMI、不孕時間、不孕類型、基礎促卵泡激素和竇卵泡計數(shù),按1∶3匹配,卡鉗值設定為0.02,得到對照組471例和減重組171例。對照組年齡20～40歲,行第一周期IVF/ICSI鮮胚移植。減重組年齡20～40歲,減重前BMI≥25.0 kg/m2,接受臨床醫(yī)師指導下60 d的減重干預后行第一周期IVF/ICSI鮮胚移植。排除標準:復發(fā)性流產(chǎn);反復種植失敗;子宮解剖結構異常(如單角子宮、縱隔子宮);子宮腺肌癥;子宮內(nèi)膜異位癥;黏膜下子宮肌瘤;宮腔粘連;子宮息肉;接受胚胎植入前遺傳學檢測;接受夫精/供精人工授精;接受供卵;凍融胚胎移植。本研究通過鄭州大學第三附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(2021-077-01)。

1.2 減重干預減重組行IVF/ICSI治療前在本中心臨床醫(yī)師指導下接受60 d的減重干預,干預內(nèi)容包括:①調整飲食結構,選擇低升糖指數(shù)的食物,以穩(wěn)定自身的血糖及胰島素水平。②控制每日總能量攝入,適當運動,使日常能量消耗大于攝入。③均衡營養(yǎng),減重期間保證足夠的蛋白質與膳食纖維等營養(yǎng)素的攝入,必要時可以使用代餐(膳食營養(yǎng)棒)搭配日常飲食。每日能量攝入4 185.85～6 278.78 kJ,其中蛋白質供能比控制在30%～40%,碳水供能比控制在15%～20%,每日飲水量不少于1.7～1.9 L。臨床醫(yī)師通過搭配提供代餐、電話隨訪、微信互動等方式督促并記錄患者的減重執(zhí)行情況,根據(jù)患者反饋進行指導調整,記錄患者減重后的各項身體功能指標。對照組拒絕或中斷臨床醫(yī)師指導,自行控制體重后接受IVF/ICSI助孕治療。

1.3 控制性超促排卵和胚胎移植根據(jù)患者情況采用個性化的控制性超促排卵方案(如早卵泡期長效長方案、拮抗劑方案、微刺激方案等),經(jīng)陰道超聲取卵、胚胎培養(yǎng)等過程參考文獻[5]。根據(jù)患者情況行IVF或ICSI,在第3或5天行鮮胚移植,胚胎移植后給予常規(guī)黃體支持。在移植35 d后,行陰道超聲監(jiān)測孕囊、胚胎和胎心。

1.4 觀察指標包括基線數(shù)據(jù)、助孕過程相關指標及輔助生殖結局和妊娠結局。主要觀察指標為正常受精率、活產(chǎn)率,次要觀察指標包括卵裂率、囊胚形成率、優(yōu)質胚胎率、種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率和流產(chǎn)率。正常受精率=正常受精卵數(shù)/獲卵數(shù)×100%,活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%,卵裂率=受精卵裂胚胎數(shù)/受精卵數(shù)×100%,囊胚形成率=形成囊胚數(shù)/囊胚培養(yǎng)數(shù)×100%,優(yōu)質胚胎率=優(yōu)質胚胎數(shù)/正常受精卵裂胚胎數(shù)×100%,種植率=孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%,生化妊娠率=移植后14 d血清人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)>50 IU/mL周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%,臨床妊娠率=超聲確定有孕囊數(shù)/移植周期數(shù)×100%,流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)分析。采用兩獨立樣本t檢驗或χ2檢驗比較兩組患者的基線數(shù)據(jù)和促性腺激素(gonadotropin,Gn)啟動量、Gn總用量、促排卵時間、HCG日血清黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日>18 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、雙原核(two pronucleus,2PN)數(shù)、MⅡ期成熟卵子數(shù)的差異;采用χ2檢驗比較兩組患者輔助生殖結局和妊娠結局的差異;采用線性回歸分析正常受精率的影響因素。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 對照組與減重組基線數(shù)據(jù)的比較減重組促排卵時BMI低于對照組,兩組女方年齡、男方年齡、初始BMI、不孕時間、不孕類型、不孕原因、抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平、竇卵泡計數(shù)、基礎促卵泡激素水平比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 對照組與減重組助孕過程相關指標的比較兩組的Gn啟動量和總用量、促排卵時間、HCG日LH水平、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日>18 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、2PN數(shù)和MⅡ期成熟卵子數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 對照組與減重組助孕過程相關指標的比較

2.3 對照組與減重組輔助生殖結局及妊娠結局的比較減重組的正常受精率均高于對照組,兩組的卵裂率、囊胚形成率、優(yōu)質胚胎率、種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率和流產(chǎn)率比較,差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 對照組與減重組輔助生殖結局及妊娠結局的比較 %

2.4 正常受精率的影響因素減重干預可以提高正常受精率,而促排卵時BMI、AMH、促排卵時間、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日LH對正常受精率均沒有影響。見表4。

表4 正常受精率的影響因素分析結果

3 討論

3.1 超重和肥胖對育齡期女性生育力的影響超重或肥胖是不孕的危險因素之一,過量的游離脂肪酸可能會對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用,導致細胞損傷和慢性炎癥狀態(tài)[2]。肥胖狀態(tài)下的脂肪因子(如瘦素)水平的改變會影響激素生成,影響卵母細胞的成熟和胚胎發(fā)育,破壞減數(shù)分裂紡錘體形成和線粒體動力學[2]。超重或肥胖女性更容易出現(xiàn)下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂、月經(jīng)周期不規(guī)律和排卵功能障礙,研究[3,6]認為減重干預是提高超重或肥胖女性生育能力的有效手段之一,但目前關于減重干預對輔助生殖結局的影響仍存在爭議。既往多數(shù)研究[7-8]是比較超重或肥胖女性與正常體重女性的ART結局,現(xiàn)仍缺乏減重干預是否改善超重或肥胖女性ART結局的研究。

3.2 減重干預對超重或肥胖不孕女性ART結局的影響PSM后本文共納入對照組471例和減重組171例,對照組和減重組比較,助孕過程中的Gn啟動量和總用量、促排卵時間、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、MⅡ期成熟卵子數(shù)和2PN數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學意義,這與以往研究[9]結果相似。在一項前瞻性隊列研究[10]中發(fā)現(xiàn)短期體重減輕與MⅡ期卵母細胞的比例增高有關,短期體重減輕與生化妊娠率、臨床妊娠率或活產(chǎn)率無關。

減重干預能否提高超重或肥胖不孕女性的臨床妊娠率和活產(chǎn)率仍需要更多的研究證實。本研究結果顯示對照組和減重組相比,兩組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率比較,差異無統(tǒng)計學意義。一項試驗[11]中,研究者將BMI≥29.0 kg/m2的不孕女性隨機分配到兩組:在18個月的不孕癥治療前進行為期6個月的生活方式干預,或立即接受24個月的不孕癥治療(對照組),結果發(fā)現(xiàn),與對照組相比,在不孕癥治療前進行生活方式干預并不會導致健康活產(chǎn)率更高。另一項試驗[12]中,納入49例年齡在18～37歲的肥胖女性,隨機分成兩組:接受為期12周的減重干預組(n=27),包括前6周的極低能量飲食和后6周的低熱量飲食;對照組(n=22)接受減肥建議,最終減重干預組妊娠率為48%,明顯高于對照組的14%。在一項meta分析[13]中,研究者發(fā)現(xiàn)接受低能量飲食和運動干預的減重組比對照組更有可能妊娠,并且獲得體重減輕和排卵功能改善,但任何干預措施都沒有降低流產(chǎn)率。Sim等[14]發(fā)現(xiàn)在接受ART治療的超重或肥胖女性中有顯著增加的妊娠率或活產(chǎn)率,周期取消率下降,可移植胚胎數(shù)量增加,實現(xiàn)妊娠所需的ART周期數(shù)減少,流產(chǎn)率下降。另外幾項研究[9,15]表明超重或肥胖女性接受生活方式干預可提高妊娠率,但對活產(chǎn)率沒有影響,這需要更多的研究來進一步探索生活方式干預對肥胖不育女性生殖結局的影響。

3.3 減重干預提高正常受精率與其他研究相比,本研究的優(yōu)點包括:①通過PSM將兩組患者的女方年齡、男方年齡、初始BMI、不孕時間、不孕類型、基礎促卵泡激素和竇卵泡計數(shù)進行匹配,將以上數(shù)據(jù)對研究結局的影響最小化,從而將減重干預作為獨立因素,探究其對研究結局的影響。②只包括第一周期鮮胚移植。③應用多因素線性回歸分析影響正常受精率的因素。本研究認為,在進行輔助生殖助孕前進行減重干預雖然沒有明顯提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率,但能夠提高正常受精率,因此對于超重或肥胖不孕患者在進入周期前進行適當?shù)臏p重干預,有利于提高受精率。但本研究為單中心的回顧性隊列分析,故仍需要多中心、大樣本、前瞻性的試驗進一步提供證據(jù)支持。