楊小冬,慕竹青,孟娜娜,張桂芳

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第四臨床學院)腫瘤內(nèi)科 河南新鄉(xiāng) 453000

結直腸癌為臨床常見消化道腫瘤,其發(fā)病原因和發(fā)病機制尚未完全闡明,可能與飲食習慣、生活方式有一定關聯(lián)[1-2]。尋找診斷效能高的結直腸癌生物標志物用于監(jiān)測結直腸癌病情變化十分必要,也一直是臨床研究的重點。有研究[3-4]顯示,動態(tài)監(jiān)測C反應蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin,CRP/ALB)、白細胞介素-37(interleukin-37,IL-37)水平變化能為臨床評估惡性腫瘤預后提供參考。也有相關研究[5-6]報道,動態(tài)觀察生長分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平變化能為腫瘤治療效果評估提供指導。但目前關于上述指標在結直腸癌中的表達及與預后關系的研究報道較少。據(jù)此,本研究選取135例結直腸癌患者作為研究對象,探討血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平變化與預后的關聯(lián),現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入標準:①符合《中國結直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[7]中關于結直腸癌的診斷標準,經(jīng)病理、影像學等檢查確診為中晚期結直腸癌,按照美國癌癥聯(lián)合委員會分期標準診斷為Ⅲ～Ⅳ期。②均接受5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑方案治療。③年齡≥18歲。④預計生存期>6個月。⑤認知功能正常。排除標準:①合并其他惡性腫瘤。②合并嚴重感染。③精神疾病。根據(jù)上述納排標準共選取2019年1月至2020年6月于新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受化療且化療后隨訪時間≥2 a的135例結直腸癌患者作為研究對象。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 檢測項目和方法于治療前,化療后3、6個月采集患者靜脈血5 mL,5 000 r/min離心8 min,取上清液待檢。選擇羅氏Cobas e601型全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑,采用ELISA法測定血清VEGF、GDF-15、IL-37水平,采用免疫比濁法測定CRP水平,采用溴甲酚綠法測定ALB水平,計算CRP/ALB比值。

1.3 隨訪通過門診復查或電話方式進行隨訪,每3個月隨訪1次,記錄隨訪期間的復發(fā)、轉移或死亡人數(shù)。以隨訪期間發(fā)生復發(fā)、轉移或死亡為終點事件,根據(jù)患者是否復發(fā)、轉移或死亡分為預后不良組(n=37)與預后良好組(n=98)。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行分析。兩組患者治療前,化療后3、6個月血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平不符合正態(tài)分布,用M(P25,P75)表示,應用廣義估計方程進行分析;應用χ2檢驗比較預后不良組和預后良好組基線資料以及不同血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平的復發(fā)率、轉移率及死亡率的差異;應用Logistic回歸模型分析血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平對結直腸癌患者預后的影響;采用ROC曲線分析預測效能。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 結直腸癌患者的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平135例結直腸癌患者化療前的血清CRP/ALB為1.10(0.80,1.30)[正常參考值范圍為(0.42±0.15)]、GDF-15為1 730.30(1 276.70,2 063.70) ng/L [正常參考值范圍為(584.45±102.33) ng/L]、VEGF為438.20(363.60,447.76) ng/L [正常參考值范圍為92.11±10.05) ng/L]、IL-37為64.80(53.80,69.70) ng/L [正常參考值范圍為(159.45±32.45) ng/L]。

2.2 預后不良組和預后良好組基線資料比較結果見表1。由表1可知,兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平比較見表2。由表2可知,治療前、化療后3個月,兩組患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);化療后6個月,預后不良組血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF水平高于預后良好組,而IL-37水平低于預后良好組(P<0.05)。

表2 兩組患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平比較

2.4 不同血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平患者的復發(fā)率、轉移率及死亡率比較化療后6個月血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平的均值分別為0.79、1 006.65 ng/L、160.85 ng/L、103.48 ng/L,分別以上述均值為截點將患者分為高水平組與低水平組;血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平組的復發(fā)率、轉移率、死亡率高于低水平組(P<0.05),血清IL-37低水平組的復發(fā)率、轉移率、死亡率高于高水平組(P<0.05)。詳見表3。

表3 不同CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平患者的復發(fā)率、轉移率及死亡率比較 例(%)

2.5 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平與預后的關系以預后為因變量(1=預后不良,2=預后良好),以“化療后6個月的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平(高、低) ”為自變量,構建Logistic回歸模型,結果顯示CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平和IL-37低水平是結直腸癌患者預后的影響因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平對結直腸癌患者預后影響的Logistic回歸分析結果

2.6 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預測結直腸癌患者預后的效能見表5和圖1。由表5和圖1可知,化療6個月的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預測結直腸癌患者化療后隨訪2 a內(nèi)預后不良的AUC分別為0.827、0.833、0.833、0.926(P<0.05)。

圖1 化療6個月的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預測結直腸癌患者化療后隨訪2 a內(nèi)預后不良的ROC曲線

表5 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預測結直腸癌患者預后的效能分析

3 討論

結直腸癌以外科手術治療為首選,但因結直腸癌早期無典型臨床表現(xiàn),患者確診時往往發(fā)展為中晚期階段,錯過了最佳手術治療時機;針對該階段患者,臨床治療以化療為主[8-9]。雖然化療在控制病情發(fā)展和提高患者生存率方面取得了一定的進步,但仍有部分患者出現(xiàn)復發(fā)、轉移,甚至死亡。據(jù)文獻[10]報道,約有二分之一的結直腸癌患者化療后出現(xiàn)遠端轉移,且Ⅱ期患者化療后復發(fā)率高達17.00%,5 a生存率低至10.00%。因此發(fā)掘新的生物標志物監(jiān)測結直腸癌患者化療后病情變化十分重要。

CRP為臨床常見炎癥指標,是由肝臟產(chǎn)生、受IL-6等炎性因子調(diào)節(jié)的急性時相反應蛋白。有研究[11]報道,CRP在腫瘤患者中呈高表達趨勢,可能是腫瘤細胞大量增殖、炎性因子及相關炎癥因子大量產(chǎn)生所致。ALB是評估機體營養(yǎng)狀況的重要指標,惡性腫瘤屬慢性消耗性疾病,該類患者常并發(fā)營養(yǎng)不良[12]。據(jù)數(shù)據(jù)[13]統(tǒng)計,惡性腫瘤患者的營養(yǎng)不良風險會隨腫瘤組織分化程度、TNM分期及轉移而顯著增加。故而認為ALB低表達預示著惡性腫瘤患者預后較差。本研究結果顯示,化療后6個月預后不良組的CRP/ALB高于預后良好組,提示監(jiān)測其比值變化有助于為臨床診斷結直腸癌和評估患者生存狀態(tài)提供參考。

GDF-15為轉化生長因子-β超家族成員,正常情況下,其表達水平極低;但在炎癥、腫瘤等病理生理過程中,其水平呈高表達趨勢[14]。有研究[15]報道,GDF-15具有促癌作用,能通過激活蛋白激酶B和刺激糖原合成酶激酶3β磷酸化,為結直腸癌細胞的增殖和生長創(chuàng)造良好條件,同時也能通過調(diào)節(jié)絲氨酸蛋白酶系統(tǒng),提高腫瘤細胞活性,增強癌細胞的侵襲能力。VEGF是一種調(diào)控腫瘤新生血管生成的糖基化分泌性多肽因子,也是一種具有高度特異性的血管內(nèi)皮分裂素,具有促使內(nèi)皮細胞分裂增殖和血管構建、提高血管通透性的作用;既往研究[16]已證實,其在多種實體腫瘤中均具有較高的表達水平,究其原因,可能是通過血管內(nèi)皮細胞表面VEGFR2受體,激活下游信號通路,而該信號通路的激活又能誘導腫瘤細胞內(nèi)血管內(nèi)皮細胞生長,并通過促進遷移和管狀結構形成,使癌細胞血管新生。同時VEGF也在腫瘤營養(yǎng)血管的生成和構建中起重要作用,能通過增強血管通透性和促使血管內(nèi)物質外滲,使血管外蛋白和纖維大量沉積,進而為腫瘤細胞的遷移和生長、浸潤、轉移提供有利條件。本研究結果顯示,結直腸癌患者血清GDF-15、VEGF水平高于正常參考值,提示GDF-15、VEGF參與了結直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

IL-37是新發(fā)現(xiàn)的白細胞介素家族成員,有研究[17]報道,其在惡性腫瘤疾病中具有抑制癌細胞增殖、遷移及機體過度炎癥反應的作用,而這些作用的發(fā)揮又會大量消耗IL-37,導致其水平低下。馬驥等[18]指出,IL-37表達水平會隨結直腸癌患者淋巴結受累、浸潤深度、分化程度及遠處轉移而下降,故監(jiān)測其水平變化有助于為臨床診斷及預后評估提供重要參考。

基于此外,本研究還發(fā)現(xiàn)血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平組患者的復發(fā)率、轉移率、死亡率高于低水平組,血清IL-37低水平組的復發(fā)率、轉移率、死亡率高于高水平組。Logistic回歸結果顯示,化療后6個月,血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平和IL-37低水平是影響結直腸癌患者預后的危險因素。為了驗證上述指標在結直腸癌患者預后評估的價值,將其納入ROC曲線模型中,結果顯示,血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預測結直腸癌患者預后的AUC分別為0.827、0.833、0.833和0.926,提示這些指標在結直腸癌預后評估中具有較高的預測效能。

綜上所述,結直腸癌患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平呈異常表達趨勢,且其表達水平與預后密切相關,動態(tài)監(jiān)測有利于為預后判斷提供參考。