閆天萌，張振穎，陳曉紅，殷堅榮，陳霜，侯素春，劉曉明

（香港大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳 518053）

大皰性類天皰瘡是一種自身免疫性皮膚病，其主要表現(xiàn)為軀干四肢紅斑、水皰、大皰，并伴有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響患者的身心健康。目前尚缺乏針對本病的治療方案。筆者使用小劑量利妥昔單抗成功治療1 例難治性大皰性類天皰瘡，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者男，61 歲，因周身紅斑、水皰、大皰伴癢5 個月，于2018 年3 月在本院皮膚科住院治療。2017年11 月患者無明顯誘因軀干四肢出現(xiàn)紅斑、水皰、大皰，伴瘙癢，無伴發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛等不適，期間曾多次于外院就診，診斷治療不詳，皮疹逐漸加重。入院前1 d 于外院靜脈滴注（靜滴）地塞米松15 mg，建議住院治療?；颊呒韧p度躁狂，未予藥物治療，余既往史無特殊。住院后完善相關(guān)檢查：①體格檢查：軀干四肢多發(fā)片狀紅斑，紅斑基礎(chǔ)上見緊張性水皰、大皰，軀干四肢可見糜爛面，少量滲出；②實驗室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)（WBC）25.23×109/L，血紅蛋白（Hb）105 g/L；嗜酸粒細(xì)胞比例（EOS%）0.488；嗜酸粒細(xì)胞絕對值（EOS#）12.32×109/L，糞便隱血（OB）陽性，血鉀（K）3.34 mmol/L，心肌酶譜3項示乳酸脫氫酶（LDH）1 039 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）16.2 U/L，C-反應(yīng)蛋白（CRP）37.970 mg/L；水皰細(xì)菌培養(yǎng)示多重耐藥金黃色葡萄球菌；男性腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能、乙肝兩對半、人類免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、糖化血紅蛋白、凝血4 項正常；心電圖、胸部X 線、肝膽胰脾超聲、泌尿系超聲未見明顯異常；皮膚活檢示真皮與表皮間可見小水皰，真皮淺層及血管周圍大量嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤，見圖1；免疫熒光：基底膜線狀免疫球蛋白G（IgG，+），補體C3（++），IgA（-），C1q（+/-）；IgM（-）；符合大皰性類天皰瘡。患者周身大面積受累，超過體表面積的50%，考慮重度類天皰瘡，住院期間給予甲潑尼龍每日40 mg 聯(lián)合嗎替麥考酚酯（MMF）每日2 g，皮疹處厚涂倍他米松軟膏，患者皮膚細(xì)菌培養(yǎng)示多重耐藥金黃色葡萄球菌，給予高錳酸鉀泡浴，糜爛面外用夫西地酸?；颊咂ふ钐幦杂写罅啃掳l(fā)水皰出現(xiàn)，后激素加量至甲潑尼龍60 mg/d，米諾環(huán)素每次100 mg，每日2 次，皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，后逐漸減量至甲潑尼龍52 mg/d，停用米諾環(huán)素，MMF 每日2 g帶藥出院。出院后在本科門診復(fù)診調(diào)整藥物劑量?；颊卟灰?guī)律使用藥物，于2018 年5 月—2019 年4月先后多次因反復(fù)停藥在本院住院治療，治療情況見表1。

圖1 1 例61 歲男性難治性類大皰性類天皰瘡患者2018 年3 月入院后組織病理學(xué)檢查情況

表1 1 例61 歲男性難治性類大皰性類天皰瘡患者2018 年5 月—2019 年9 月治療情況

患者2019 年4 月再次自行停藥后皮疹加重，見圖2。考慮患者長期應(yīng)用激素、免疫抑制劑治療達10 個月，已出現(xiàn)膿毒血癥、類固醇性糖尿病、骨折等激素不良反應(yīng)，排除相關(guān)禁忌證后給予利妥昔單抗500 mg 治療1 次，停用甲氨蝶呤（MTX）、MMF，繼續(xù)服用甲潑尼龍每次30 mg、每日1 次，皮疹好轉(zhuǎn)。2周后患者第2 次采用利妥昔單抗治療前出現(xiàn)發(fā)熱，完善血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)，排除細(xì)菌、真菌感染，給予復(fù)方磺胺甲噁唑治療每次960 mg、每日1 次，預(yù)防卡

圖2 1 例61 歲男性難治性類大皰性類天皰瘡患者2019 年4 月皮疹加重表現(xiàn)

氏肺囊蟲感染?；颊唧w溫降至正常3 d 后靜滴丙種球蛋白（IVIG）每次5 g 和利妥昔單抗500 mg 第2次靜滴。靜滴過程中患者出現(xiàn)口周腫脹，立即停用利妥昔單抗，給予苯海拉明、地塞米松5 mg 肌內(nèi)注射（肌注），癥狀緩解后利妥昔單抗低速輸注完畢。考慮患者依從性差，給予復(fù)方倍他米松每次7 mg，每周1 次肌注，治療3 次后患者仍有少量新發(fā)水皰，改用潑尼松每次30 mg，每日1 次。后無新發(fā)水皰，潑尼松逐漸減量。2020 年9 月激素已減量至潑尼松每次15 mg，每日1 次，未加用免疫抑制劑，皮疹控制可。2021 年4 月電話隨訪患者失訪。

2 討論

大皰性類天皰瘡是一種好發(fā)于老年人的自身免疫性水皰大皰性疾病。本病呈慢性經(jīng)過，需要長期治療，口服、外用糖皮質(zhì)激素是大皰性類天皰瘡的一線治療[1]。對于重癥類天皰瘡患者，單一激素治療常常導(dǎo)致病情反復(fù)，目前激素聯(lián)合免疫抑制劑在重癥類天皰瘡的治療中使用最廣泛。但激素和（或）免疫抑制劑的長期使用可導(dǎo)致嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。本例患者類天皰瘡病史近2 年，長期使用激素聯(lián)合MMF 治療，甲潑尼龍劑量長期維持在32～60 mg/d，MMF 2 g/d?；颊咂ふ罘磸?fù)，并且出現(xiàn)激素免疫抑制劑不良反應(yīng)：滿月臉、向心性肥胖、類固醇性糖尿病、骨折、膿毒血癥等。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合的CD20 單克隆抗體，廣泛用于治療CD20 陽性的惡性血液系統(tǒng)腫瘤及自身免疫性疾病。目前在皮膚水皰大皰疾病中，利妥昔單抗已被列為天皰瘡的一線治療方案[2]，但在類天皰瘡中的使用仍存在爭議[3]。目前報告的利妥昔單抗在治療類天皰瘡中的劑量方案眾多，主要分為淋巴瘤治療方案、類風(fēng)濕治療方案、小劑量方案等。淋巴瘤治療方案為375 mg/m2，每周1 次，共4 周；類風(fēng)濕治療方案為每次1 g，每2 周1 次，共2 次；小劑量治療方案為每次500 mg，每2 周1 次，共2 次。Kremer 等[4]對不同劑量的利妥昔單抗治療類天皰瘡進行分析后結(jié)果顯示，劑量的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本例患者因長期使用激素免疫抑制劑導(dǎo)致激素不良反應(yīng)較嚴(yán)重，使治療一度陷入困境。后從患者病情、激素免疫抑制劑不良反應(yīng)、經(jīng)濟成本等綜合因素考慮選擇小劑量利妥昔單抗聯(lián)合激素治療。在利妥昔單抗治療初期及停用MMF，仍有散在新發(fā)水皰，治療2 個月后無新發(fā)水皰。

小劑量利妥昔單抗治療類天皰瘡費用相對較低，有報告利妥昔單抗治療后激素最快可在6 個月內(nèi)減停。小劑量利妥昔單抗在類天皰瘡患者中的使用對控制病情，減少治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)有重要作用。因為本例為個案，需要更多大樣本研究來支持這一觀點。