李群燕，孔祥君，劉棟，李蕓蕓，王紹崳，李悅，聶振華，張理濤

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052）

太藤丘疹紅皮病（Papuloerythroderma of Ofuji，PEO）是一種少見(jiàn)的臨床疾病，最早由Ofuji 等描述。PEO 的特征是紅色、棕色或褐色的實(shí)性丘疹，皮疹泛發(fā)并相互融合而形成瘙癢性的紅皮病樣改變，在腋部、腘窩及腹股溝等皮膚褶皺部位無(wú)皮疹或皮疹很少，稱”折疊椅征”（Desk-chair sign）。本研究通過(guò)分析6 例PEO 患者的臨床資料、組織病理改變及實(shí)驗(yàn)室檢查，以期提高對(duì)PEO 的病因認(rèn)識(shí)、臨床和病理診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月1 日—2021 年1 月1 日期間就診于天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院的PEO 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床、組織病理及實(shí)驗(yàn)室檢查資料較完整，臨床表現(xiàn)屈側(cè)褶皺部位不受累及的PEO 樣紅皮病改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床無(wú)典型的屈側(cè)褶皺不受累及的“折疊椅征”，或屈側(cè)不受累及的特征未能持續(xù)存在。根據(jù)患者就診時(shí)的血常規(guī)、生化全項(xiàng)檢查、梅毒血清學(xué)指標(biāo)以及人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體、自身免疫抗體譜等結(jié)果，并篩查患有基礎(chǔ)疾病，進(jìn)一步分析納入病例的病因。共納入PEO 樣表現(xiàn)患者6 例，男性5 例，女性1 例；年齡67～78 歲，平均（65±13）歲；病程20 d～5 年，平均（46±11）個(gè)月。本研究患者及家屬均知情同意，且經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)及方法 用2%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉后，于新發(fā)紅斑丘疹處采用標(biāo)準(zhǔn)梭形切口取材。切片染色后觀察組織病理學(xué)改變情況，主要觀察表皮改變狀況、是否存在基底細(xì)胞液化變性或水皰、血管擴(kuò)張程度，以及血管周圍炎性細(xì)胞的類型及密度。

2 結(jié)果

6 例患者均出現(xiàn)了典型的“折疊椅征”以及明顯的瘙癢，外周血淋巴細(xì)胞比例均出現(xiàn)下降而嗜酸粒細(xì)胞比例升高。2 例有明確原發(fā)病（藥疹及大皰性類天皰瘡）的患者未出現(xiàn)明顯的丘疹，而表現(xiàn)為有“折疊椅征”特點(diǎn)的紅斑，其他4 例患者均出現(xiàn)典型的扁平丘疹，病理學(xué)改變及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)圖1、表1。

表1 6 例患者的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)結(jié)果

圖1 病例1、3 PEO 患者皮損臨床照片

6 例患者中，5 例進(jìn)行了病理活體組織檢查，除病例5 以新發(fā)水皰為標(biāo)本取材外，其他4 例患者均以扁平丘疹取材，4 例患者病理學(xué)表現(xiàn)均出現(xiàn)表皮角化過(guò)度、灶性角化不全，部分皮損出現(xiàn)了銀屑病樣增生，真皮淺層血管擴(kuò)張，膠原增生，血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，以及不同程度的嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。病例1 可在局部觀察到淋巴細(xì)胞移入表皮現(xiàn)象，但是通過(guò)免疫組化染色排除了淋巴瘤。病例1 與病例6中均可見(jiàn)到真皮淺層噬色素細(xì)胞分布，提示曾經(jīng)發(fā)生了界面皮炎的病理學(xué)改變，但程度可能是輕微的，見(jiàn)圖2。

圖2 PEO 患者組織病理學(xué)改變表皮角化過(guò)度，灶狀角化不全，棘層增厚，銀屑病樣增生，真皮乳頭血管增生，血管周圍淋巴細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

在6 例患者中，4 例患者采用靜脈輸注糖皮質(zhì)激素藥物治療，癥狀均得到改善，2 例患者使用口服抗組胺藥物并配合糖皮質(zhì)激素外用藥物的治療，癥狀也得到了好轉(zhuǎn)。但是病例5 在6 個(gè)月的時(shí)間里持續(xù)口服甲潑尼龍4 mg/d 控制大皰性類天皰瘡，未再出現(xiàn)典型的“折疊椅征”皮疹分布。病例1 在出院3 個(gè)月后因肺炎而死亡，但是并無(wú)證據(jù)顯示其肺炎與原發(fā)腫瘤存在關(guān)系，6 例患者的病理學(xué)改變和治療方法及轉(zhuǎn)歸見(jiàn)表2。

表2 6 例PEO 患者的病理特點(diǎn)及治療情況

3 討論

PEO 表現(xiàn)為紅色、棕色或褐色的實(shí)性丘疹，皮疹亦沿皮膚張力線分布，并伴有掌跖角化過(guò)度。PEO不侵犯黏膜，有劇烈瘙癢。主要發(fā)生于老年男性，病程呈慢性過(guò)程。

PEO 可能與諸如惡性腫瘤、感染和藥物攝入等潛在疾病以及特應(yīng)性素質(zhì)相關(guān)；然而，其發(fā)病機(jī)制尚未清楚。本組第1 例患者有腎透明細(xì)胞癌，雖已經(jīng)手術(shù)切除，但是“折疊椅征”樣的皮疹仍然存在，皮疹與患者的腫瘤同時(shí)出現(xiàn)，腫瘤的存在很可能是PEO 出現(xiàn)的病因，而在腫瘤切除后皮損持續(xù)存在，則提示皮疹的消退會(huì)滯后于腫瘤的消失，甚至可能脫離腫瘤因素而獨(dú)立存在。Wick 等[1]指出，部分PEO 病例合并腫瘤，且PEO 可能為一種典型的皮膚副腫瘤綜合征，這似乎印證了病例1 的情況。而經(jīng)過(guò)查找文獻(xiàn)，目前尚無(wú)明確的腎透明細(xì)胞癌伴PEO的報(bào)告。

PEO 雖然在皮疹分布上有獨(dú)特的特點(diǎn)，然而在皮損形成機(jī)制上可能與特應(yīng)性皮炎（AD）存在部分相同，為以T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。大多數(shù)PEO患者中觀察到外周血嗜酸粒細(xì)胞增多和血清免疫球蛋白E（IgE）水平升高。Teraki 等[2]通過(guò)對(duì)2 例PEO 研究發(fā)現(xiàn)，在PEO 患者外周血中，輔助性T 細(xì)胞（Th2）/Th22 細(xì)胞數(shù)量、T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CLA）、趨化因子受體4（CCR4）表達(dá)，以及血清胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子（TARC）水平均升高，并與病情變化平行發(fā)展。提示皮膚歸巢Th2/Th22 細(xì)胞在PEO 的病因中起到了重要作用。

在PEO 的診斷中，臨床特征是有鮮明特異性的，其特征性的屈側(cè)不受累及的“折疊椅征”可以為診斷提供有力支持，其診斷價(jià)值要高于組織活檢及其他檢查手段，然而PEO 為什么會(huì)出現(xiàn)特征性的褶皺部位不受累及的特點(diǎn)，尚缺少有力的解釋。因?yàn)楦鶕?jù)Teraki 等[2]的研究PEO 的皮疹形成機(jī)制與AD有相似之處，但AD 可以出現(xiàn)特征性的肢體屈側(cè)受累表現(xiàn)，與PEO 恰恰相反。筆者試圖用“同位不反應(yīng)”現(xiàn)象去解釋所觀察的病例，即推測(cè)在不受累及的褶皺位置可能存在既往的皮膚病，因此改變了褶皺部位的免疫狀態(tài)，從而抑制了PEO 皮疹的出現(xiàn)，但是由于缺乏文獻(xiàn)支持，并且6 例患者無(wú)法準(zhǔn)確回憶褶皺部位的疾病史，所以沒(méi)有足夠的證據(jù)去支持這種猜想。

PEO 的病理學(xué)改變無(wú)明顯的特異性表現(xiàn)，其常見(jiàn)組織學(xué)特點(diǎn)包括角化不全、不規(guī)則的棘層增厚、乳頭瘤樣增生、海綿水腫以及真皮淺層輕度的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，浸潤(rùn)細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，可以見(jiàn)稀疏分布的嗜酸粒細(xì)胞與漿細(xì)胞。4 例患者印證了這些改變，但由于PEO 的診斷必須排除T 細(xì)胞淋巴瘤等皮膚腫瘤，病理學(xué)活檢仍有重要意義。

PEO ?？砂榘l(fā)多種疾病，其中伴發(fā)免疫大皰性疾病的患者并不在少數(shù)，本組中第5 例患者合并大皰性類天皰瘡，病理學(xué)活檢與直接免疫熒光檢測(cè)結(jié)果證實(shí)了診斷。Hayakawa-Asai 等[3]報(bào)告1 例75 歲日本男性PEO 患者合并大皰性類天皰瘡。Ochi 等[4]報(bào)告1 例81 歲我國(guó)男性患者并發(fā)皰疹樣皮炎。故醫(yī)者們認(rèn)為PEO 可能與多種自身免疫性疾病伴發(fā)，或者為某些系統(tǒng)性疾病的皮膚表現(xiàn)，這些PEO 應(yīng)歸入繼發(fā)性PEO 范疇。同時(shí)也可能由于老年人松弛的皮膚條件促成了一些皮膚病出現(xiàn)屈側(cè)不受累及的特點(diǎn)，這也符合PEO 發(fā)病多年齡>55 歲的特點(diǎn)，故臨床上可能存在相當(dāng)數(shù)量其他明確的皮膚疾病因老年人皮膚特點(diǎn)而出現(xiàn)PEO 樣特征的情況，應(yīng)歸入假性PEO 范疇。

在PEO 的治療策略選擇中，準(zhǔn)確鑒別PEO 的原發(fā)性以及區(qū)分繼發(fā)性PEO 與假性PEO 非常重要、同時(shí)應(yīng)當(dāng)積極治療PEO 可能合并的其他疾病。對(duì)于原發(fā)性PEO 的治療，傳統(tǒng)治療手段包括糖皮質(zhì)激素外用，系統(tǒng)使用維甲酸類藥物以及窄譜中波紫外線（NB-UVB）的光療。本組中6 例患者，4 例系統(tǒng)使用了糖皮質(zhì)激素，2 例使用了口服抗組胺藥物聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素，明顯收到良好效果，患者于治療2～4 周后臨床癥狀緩解。除此之外，Allegue 等[5]及Qureshi 等[6]證明系統(tǒng)使用甲氨蝶呤（MTX）治療PEO有效。度普利尤單抗（Dupilumab）是白細(xì)胞介素-4（IL-4）/IL-13 單抗，能夠特異性地與IL-4 α 受體亞單位結(jié)合，高效阻斷細(xì)胞因子IL-4 和IL-13 介導(dǎo)的信號(hào)通路。Teraki 等[7]應(yīng)用Dupilumab 治療2 例口服糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的PEO 患者，Dupilumab 首周起始劑量為600 mg，后續(xù)治療為每周300 mg，2 例患者分別在用藥2 個(gè)月與4 個(gè)月后病情出現(xiàn)明顯緩解，并在減量至每4 周300 mg 后，效果分別維持了9 個(gè)月與10 個(gè)月。

PEO 可能為一組異質(zhì)性疾病，臨床診斷有賴于排除其他皮膚疾病，特發(fā)性PEO 可能只占診斷病例的少部分。由于老年人皮膚條件的影響，可以造成多種皮膚疾病模擬出PEO 的臨床特點(diǎn)，故鑒別繼發(fā)性PEO 與假性PEO 非常重要。PEO 皮損的形成與變態(tài)反應(yīng)機(jī)制相關(guān)，故治療上可選用抗炎、促淋巴細(xì)胞凋亡手段。新型的生物制劑能有針對(duì)性地拮抗多種細(xì)胞因子的作用途徑，可作為PEO 治療的新手段。