劉飛，謝海清，方相，羅宏賓，陳明高

（1. 金華市人民醫(yī)院，浙江金華 321000；2. 杭州市上城區(qū)小營(yíng)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，浙江杭州 310003；3.浙江省中醫(yī)院，浙江杭州 310003）

嬰幼兒皮膚血管瘤（Infantile hemangioma，IH）在嬰幼兒中的發(fā)病率在5%～10%左右[1]，是嬰幼兒中最常見(jiàn)的皮膚良性腫瘤之一。IH 有一定的生命周期，臨床分為增生期、穩(wěn)定期、消退期和消退完成期。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要與促血管生成因子、抑制血管生成因子等因素有關(guān)。雖然部分血管瘤有自行消退的趨勢(shì)，但在其增生期增長(zhǎng)迅速，可能出現(xiàn)破潰、出血、壞死和感染等并發(fā)癥，在頭面部、關(guān)節(jié)等部位的血管瘤出現(xiàn)以上并發(fā)癥后可能繼發(fā)功能障礙、畸形進(jìn)而影響美觀等[2]。如何處理血管瘤，特別是頭面部、關(guān)節(jié)部位，早期干預(yù)可以在控制血管瘤的同時(shí)兼顧美觀，保護(hù)周?chē)鞴俚裙δ?，等待觀察策略更適合用于非美容部位、范圍局限、無(wú)并發(fā)癥、增生緩慢的患者。HI 臨床常用的治療方法概括起來(lái)包括：手術(shù)治療、物理治療和藥物治療3 大類(lèi)。雖然方法很多，但沒(méi)有一種治療方法是適用于所有情況的。其中注射封閉是目前廣泛采用的一種治療方式。本研究選取金華市人民醫(yī)院和浙江省中醫(yī)院2018 年9 月—2019 年12 月收治的55 例IH患兒進(jìn)行術(shù)后預(yù)防性治療并隨訪，觀察患兒臨床療效的變化。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 選取2018 年9 月—2019 年12 月金華市人民醫(yī)院和浙江省中醫(yī)院收治的55 例IH患者為研究對(duì)象。按照門(mén)診序號(hào)奇偶抽樣的方法將患兒分為對(duì)照組（27 例）與觀察組（28 例）。對(duì)照組：男性14 例，女性13 例；年齡1～11 個(gè)月，平均（3.9±1.5）個(gè)月，按疾病類(lèi)型分為淺表型。觀察組：男性15 例，女性13 例；年齡1～10 個(gè)月，平均（4.2±1.6）個(gè)月，按疾病類(lèi)型分為淺表型。2 組性別、年齡、疾病類(lèi)型等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），有可比性。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)國(guó)際脈管畸形分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)診斷為增生期淺表型IH，非黏膜部位；②年齡≤12個(gè)月；③有一定厚度的血管瘤面積（1～10 cm2），根據(jù)彩超確認(rèn)病灶厚度2～6 mm；④未接受過(guò)其他任何治療。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏；②患有哮喘、過(guò)敏性鼻炎、呼吸道疾病及先天性心臟?。虎劢邮苓^(guò)其他方式的血管瘤治療；④中途自行聯(lián)合或改用激光等其他治療方案。

1.2 方法 術(shù)前、術(shù)后行彩超或磁共振（配合檢查者，可行磁共振檢查）檢查評(píng)估瘤體大小。對(duì)照組單純局部在數(shù)字減影血管造影（DSA）定位下或彩超定位下注射1%聚桂醇注射液（10 mL∶100 mg），采用封閉兩端血管，觀察至中間瘤體發(fā)白；觀察組方法同前，局部注射聚桂醇封閉兩端血管后，通過(guò)造影定位或彩超定位下選擇在封閉血管內(nèi)注射美托洛爾（購(gòu)于美國(guó)Sigma 公司），注射劑量根據(jù)病灶大小變化，由彩超定位評(píng)估血管瘤體積，按血管瘤體積0.2 mL/cm3注射1 mg/mL，總劑量一般不超過(guò)2 mg/kg，注射后觀察瘤體深暗紅略顯腫脹，瘤體注射后按壓10～20 min。治療后要求患兒家屬密切觀察病灶變化，每個(gè)月門(mén)診隨訪1 次，拍照并記錄病灶厚度、顏色及范圍，皮膚鏡下影像表現(xiàn)，同時(shí)記錄不良反應(yīng)；每個(gè)月觀察記錄1 次，1 個(gè)月后殘留血管瘤繼續(xù)原方案治療，共觀察3 個(gè)月。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo) 根據(jù)臨床觀察、B 超報(bào)告、治療前后照片、電話隨訪結(jié)果等的對(duì)比。方法一參照Achauer 等[3]的百分位數(shù)法評(píng)價(jià)體系（1997）：①治愈為末次注射后1 個(gè)月瘤體消失，無(wú)功能障礙；②好轉(zhuǎn)為末次注射后1 個(gè)月，瘤體縮小程度>25%；③無(wú)效為末次注射后1 個(gè)月瘤體縮小<25%。方法二參照國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[4-5]于皮膚鏡下觀察血管瘤圖像改變，主要有4 個(gè)類(lèi)型：①?gòu)浡约t色為主要結(jié)構(gòu)；②“鵝卵石樣”紅色外觀為主要結(jié)構(gòu)；③膨大擴(kuò)張血管為主要結(jié)構(gòu)；④稀疏排列的紅色腔隙樣為主要結(jié)構(gòu)。當(dāng)血管瘤由①或②類(lèi)型改變?yōu)棰刍颌茴?lèi)型認(rèn)為治療好轉(zhuǎn)?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

同時(shí)觀察有無(wú)血壓、心率變化，低血糖，腸道反應(yīng)和哮喘發(fā)作等類(lèi)似口服普萘洛爾引起的不良反應(yīng)；以及注射聚桂醇引起腫脹、麻木、疼痛、色素改變、潰瘍壞死、感染、變態(tài)反應(yīng)及瘢痕增生等。

1.3.2 影像學(xué)觀察 2 組治療前和治療后1 個(gè)月、2個(gè)月、3 個(gè)月通過(guò)彩超檢測(cè)瘤體內(nèi)血管阻力系數(shù)、血流峰值、皮膚鏡下成像改變，本研究皮膚鏡采用北京德麥特公司皮膚鏡，放大25 倍觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（χ2=5.89，P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 影像學(xué)結(jié)果比較 治療后對(duì)照組皮膚鏡下見(jiàn)血管成稀疏排列消退為主，見(jiàn)圖1A、B，觀察組皮膚鏡下見(jiàn)血管以密集排列融合為主，見(jiàn)圖1C、D。2 組統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

圖1 IH 患兒皮膚影像學(xué)改變

表2 皮膚鏡下的評(píng)價(jià)結(jié)果

2 組治療后不同時(shí)間點(diǎn)彩超檢查顯示隨時(shí)間延長(zhǎng)阻力系數(shù)較治療前逐漸升高，血流峰值較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；2 組同期阻力系數(shù)、血流峰值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表3 2 組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組別n 治療前治療后1 個(gè)月 治療后2 個(gè)月治療后3 個(gè)月觀察組0.40±0.100.50±0.130.55±0.20對(duì)照組0.39±0.120.49±0.100.53±0.21 28 27阻力系數(shù)血流峰值（mmHg·min/L）治療前治療后1 個(gè)月 治療后2 個(gè)月 治療后3 個(gè)月80.02±20.3569.19±19.5952.67±14.1535.17±14.34 79.78±19.9768.25±20.0556.66±13.8945.23±15.11 0.69±0.23 0.61±0.26

2.3 不良反應(yīng) 2 組患者均有5 例血管瘤注射部位注射后1 周左右輕度糜爛，給予莫匹羅星軟膏外用數(shù)日后好轉(zhuǎn)。

3 討論

目前IH 的治療手術(shù)已非首選，以物理治療尤其是激光治療應(yīng)用廣泛，但藥物局部治療也有自身特定優(yōu)勢(shì)。臨床治療方案需要根據(jù)血管瘤的大小、部位、分型、發(fā)展階段等進(jìn)行綜合考慮，從而最大限度減少不良反應(yīng)，同時(shí)保留功能、改善外觀、減少疤痕的形成。藥物治療作為一種重要方法，系統(tǒng)性藥物治療適用于全身或大面積快速增殖、累及重要器官并伴有嚴(yán)重并發(fā)癥或危及生命的血管瘤。局部用藥可以避免全身系統(tǒng)性用藥的不良反應(yīng)，比較適用于較小的局灶性病灶。

本研究藥物的選擇包括血管硬化劑和β 受體阻滯劑，硬化劑采用聚桂醇注射液，β 受體阻滯劑選擇美托洛爾注射液。（1）目前局部硬化療法是治療血管瘤一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單、有效、安全和經(jīng)濟(jì)的方法。本研究中血管硬化劑采用的是聚桂醇注射液，其主要機(jī)制為：①促進(jìn)血栓形成：破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成，阻塞血管[6]；②血管纖維化：通過(guò)產(chǎn)生血管及血管周?chē)祝龠M(jìn)結(jié)締組織增生、纖維化，從而硬化血管，抑制血管再生；③麻醉效果：聚桂醇屬于醚類(lèi)，在注射過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生麻醉效果，減輕患者疼痛[7]；④不良反應(yīng)小：最常見(jiàn)的并發(fā)癥為治療后血管瘤即刻腫脹，數(shù)天可消退，基本不會(huì)出現(xiàn)全身性反應(yīng)或嚴(yán)重局部變化，極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)瘤體表面破潰現(xiàn)象，通過(guò)外用抗感染藥可修復(fù)潰瘍面。（2）β 受體阻滯劑對(duì)血管的作用機(jī)制主要有促進(jìn)血管收縮、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡同時(shí)抑制其再生兩方面作用。β-腎上腺素受體在增生期IH 血管內(nèi)皮細(xì)胞中大量表達(dá)[8]，因此通過(guò)抑制血管瘤內(nèi)β-腎上腺素受體可抑制血管瘤再生。同時(shí)有對(duì)照研究表明，普萘洛爾較類(lèi)固醇激素臨床療效更加明顯，不良反應(yīng)小[9]。Marqueling 等[10]也發(fā)現(xiàn)，在IH 的治療普萘洛爾優(yōu)于強(qiáng)的松。因此，在治療血管瘤藥物選擇上β受體阻滯劑應(yīng)該在激素之前。另外，也有研究顯示，普萘洛爾在治療已經(jīng)度過(guò)增生期的血管瘤中也有顯著療效[11]，由此可見(jiàn)，β 受體阻滯劑在增殖期和非增殖期的血管瘤均可以選擇應(yīng)用。然而系統(tǒng)性應(yīng)用β 受體阻滯劑治療血管瘤數(shù)個(gè)月的過(guò)程中，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心率和血壓，只能緩慢減量，以防心臟高敏反應(yīng)，因此系統(tǒng)性用藥對(duì)IH 的治療仍然有其局限性[12]。噻嗎洛爾是一種局部非選擇性β 受體阻滯劑，用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液每日2 次，直接滴到血管瘤表面，部分患者安全有效[13]，但僅適合厚度較薄的血管瘤，且透皮吸收差，治療周期長(zhǎng)。由此可見(jiàn)，β 受體阻滯劑雖然療效令人滿意，不良反應(yīng)少，但系統(tǒng)性給藥存在治療周期長(zhǎng)，監(jiān)測(cè)繁瑣，患者及家屬依從性差的缺點(diǎn)；而局部用藥僅僅適用淺表血管瘤，難以透皮吸收到深部組織，并且療程長(zhǎng)。因此，改進(jìn)β 受體阻滯劑的使用方法和給藥方式顯得尤為必要。

張艷[13]研究表明，3 種β 受體阻滯劑美托洛爾、普萘洛爾、丁氧胺均可以抑制臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，降低臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的水平。徐仙赟等[14]研究表明美托洛爾、普萘洛爾、布托沙明3 種β 腎上腺素受體阻滯劑均可明顯降低血清中VEGF 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)。以上結(jié)果提示3 種β 腎上腺素受體阻滯劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF 和TNF-α水平，從而抑制血管瘤的生長(zhǎng)。但Torres-Pradilla等[15]研究表明，瘤內(nèi)注射普萘洛爾對(duì)IH 治療雖然安全但無(wú)效。推測(cè)其原因在于普萘洛爾在血管內(nèi)快速隨著血液循環(huán)流轉(zhuǎn)他處，難以長(zhǎng)時(shí)間停留在局部誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。既往血管瘤的局部注射治療，多采用單一方案或混合無(wú)序多點(diǎn)注射。本項(xiàng)目組也預(yù)試驗(yàn)單獨(dú)注射β 受體阻滯劑美托洛爾5 例觀察3 個(gè)月發(fā)現(xiàn)無(wú)效，遂放棄單用β 受體阻滯劑作為對(duì)照組。

本研究采用血管硬化劑聯(lián)合β 受體阻滯劑序貫局部封閉注射治療血管瘤，即在DSA 或者彩超引導(dǎo)下先由血管硬化劑（聚桂醇）封閉局部血管，再在封閉的血管腔內(nèi)注射β 受體阻滯劑（美托洛爾針劑），以利于其在瘤體內(nèi)緩慢彌散，以達(dá)到持續(xù)療效，觀察能否減少局部注射次數(shù)和治療周期，彌補(bǔ)單一方案治療缺陷，降低患者疼痛指數(shù)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本臨床研究表明，觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，并且在皮膚鏡下發(fā)現(xiàn)血管瘤增生期或者治療療效較差的呈緊密樣團(tuán)塊狀，處于消退期或者治療效果較好的皮膚鏡下呈現(xiàn)疏松的腔隙或者線狀改變，由此可見(jiàn)皮膚鏡下影像觀察血管瘤療效有重要參考意義。