張雪，張穎，江雪，史丙俊，劉毅，刁慶春

（1.三六三醫(yī)院，四川成都 610041；2.重慶市中醫(yī)院，重慶 400011）

慢性光化性皮炎（Chronic actinic dermatitis，CAD）是以光敏感為特征的一類疾病，多見于中老年男性，其發(fā)病機(jī)制與免疫失調(diào)、T 細(xì)胞功能障礙、紫外線、光敏物等因素有關(guān)[1]。Ko 等[2]研究表明，CAD 患者輔助性T 細(xì)胞2（Th2）/Th1 明顯高于健康人，最小紅斑量（Minimal erythema dose，MED）明顯低于健康人。呂靜等[3]研究表明，長波紫外線（UVA）和中波紫外線（UVB）與CAD 的發(fā)病密切相關(guān)；也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CAD 患者伴有不同程度的免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，且T 淋巴細(xì)胞參與CAD 的發(fā)病[4]。

CAD 的治療除一般的光防護(hù)外，西醫(yī)治療效果不理想，很難治愈或愈后容易復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)多。在臨床應(yīng)用上發(fā)現(xiàn)，經(jīng)方小柴胡湯合桂枝茯苓丸治療少陽挾瘀型CAD 療效確切[5]。為進(jìn)一步探討其發(fā)病原因、機(jī)制及小柴胡湯合桂枝茯苓丸、硫唑嘌呤對CAD 療效，本研究選擇2020 年6 月—2021 年6 月重慶市中醫(yī)院皮膚科門診就診的80 例CAD 患者作為研究對象，隨機(jī)分為中藥組和西藥組，觀察2 組Th2/Th1 水平及臨床療效的變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020 年6 月—2021 年6 月在重慶市中醫(yī)院皮膚科就診的CAD 患者作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者至少由2 名副主任以上皮膚科醫(yī)師確診，西醫(yī)診斷符合《中國臨床皮膚病學(xué)》[6]《皮膚病學(xué)》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證為少陽挾瘀證，符合《傷寒論今釋》[7]《中醫(yī)十大類方》[8]《皇漢醫(yī)學(xué)》[9]相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18 歲；③同意進(jìn)行登記調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他自身免疫性皮膚??；②有認(rèn)知障礙；③孕婦、兒童；④合并嚴(yán)重肝腎等器官損害。所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 研究分組及一般資料 80 例患者隨機(jī)分為2 組，中藥組和西藥組各40 例。其中男性74 例（92.5%），女性6 例（7.5%），男∶女=12.33∶1；年齡46～82 歲，平均（61.5±11.2）歲；病程0.5～40.0 年，平均（8.91±13.52）年。大部分患者是體力工作者，多為農(nóng)民、工人，常年戶外勞作。

1.3 治療方法 中藥組患者予以小柴胡湯合桂枝茯苓丸。中藥煎服方法：先用冷水將所有藥物浸泡20 min，水量以淹沒手背為準(zhǔn)，大火燒開后，文火煎煮15 min 即可，第1 次煎煮后，把藥液倒出，然后再以同樣的方法煎煮第2 次，2 次的藥水混合在一起分3 次飯后30 min 服用，15 d 為1 個(gè)療程，共2 個(gè)療程。

西藥組患者口服硫唑嘌呤，0.1 g/d，15 d 為1 個(gè)療程，共2 個(gè)療程。所有病例皮損較厚者均予外擦糠酸莫米松軟膏（芙林），早晚各1 次。皮損不嚴(yán)重者均給予院內(nèi)制劑“維生素E 乳”外用，每日2 次。視病情調(diào)整藥物用量。治療期間，15 d 和30 d 時(shí)，患者復(fù)診隨訪，觀察臨床療效，記錄藥物不良反應(yīng)，督促患者每周復(fù)查血常規(guī)1 次，每個(gè)月復(fù)查肝腎功能1次。治療30 d 后對臨床資料匯總分析。

1.4 檢測指標(biāo)及方法

1.4.1 MED 測定 所有患者治療前均使用上海希格瑪高技術(shù)有限公司-照射光源SUV-1000 日光紫外線模擬器進(jìn)行MED 檢測，UVA-MED＜20 J/cm2則表示對UVA 敏感。

1.4.2 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（Thiopurine methyltransferase，TPMT）基因型檢測 西藥組治療前對所有患者進(jìn)行TPMT 基因型檢測，其中包含4 種常見的突變基因：TPMT* 2、TPMT* 3A、TPMT* 3B 和TPMT*3C[10]。檢測結(jié)果陰性則予入西藥組進(jìn)行口服硫唑嘌呤治療，TPMT 基因型檢測可以降低使用期間不良反應(yīng)的發(fā)生率[11]，但僅檢測4 種常見的突變基因，故結(jié)果陰性者仍可出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應(yīng)。

1.4.3 血清Th2/Th1 水平檢測 所有于納入研究治療前和治療后15 d、30 d 取患者外周靜脈血2 mL，采用流式熒光法分析2 組外周血清中白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）含量，并計(jì)算Th2/Th1 比值（用細(xì)胞因子IL-4/2 表示），人Th1/Th2 亞群檢測試劑盒由江西賽基生物科技有限公司提供，操作過程按說明書進(jìn)行，通過流式細(xì)胞儀分析復(fù)合物熒光的強(qiáng)度而檢測樣本中各因子的含量。

1.4.4 皮損嚴(yán)重程度評分 依據(jù)Ko 等[2]評分標(biāo)準(zhǔn)對患者皮損嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，分3 級，共240 分，0～80 分為輕度，81～160 分為中度，161～240 分為重度。

1.4.5 瘙癢視覺模擬（VAS）評分 對慢性光化性皮炎患者瘙癢嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，總分為0～10 分，0 分表示無瘙癢，10 分表示劇烈痛癢。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：皮損完全消退，無明顯瘙癢；顯效：皮損面積減少50%以上，瘙癢明顯好轉(zhuǎn)；好轉(zhuǎn)：皮損面積減少50%以下，瘙癢略減輕；無效：皮損面積無明顯減少，瘙癢無明顯減輕[12]。有效率=痊愈率+顯效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；等級資料以例表示，采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 光生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果 2 組CAD 患者的UVAMED 水平均降低，提示患者對UVA 更敏感。中藥組患者治療前UVA-MED 平均為（7.64±4.76）J/cm2，治療后平均為（7.67±4.79）J/cm2；西藥組患者治療前平均為（8.07±5.46）J/cm2，治療后平均為（8.12±5.57）J/cm2。2 組患者治療前后MED 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 TPMT 基因型檢測結(jié)果 西藥組基因型檢測均為陰性。其中有1 例患者TPMT 基因檢測陰性，但治療3 周后復(fù)查血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，立即停用硫唑嘌呤，予以地榆升白片對癥治療；1 例TPMT 基因型檢測陰性患者，服用硫唑嘌呤2 d 后出現(xiàn)全身疼痛、頭昏不適，停藥立即好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)無異常，未予特殊處理。該2 例患者均已退出本次試驗(yàn)。表明TPMT 基因型檢測陰性者在使用硫唑嘌呤過程中仍有可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.3 治療前后外周血中Th2/Th1 水平檢測結(jié)果 CAD患者治療前Th2/Th1 水平顯著高于正常水平，治療15 d 2 組Th2/Th1 水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療30 d 2 組均較治療前明顯降低，且中藥組Th2/Th1 水平下降程度較西藥組明顯（均P＜0.05），見表1。

表1 2 組治療前后Th2/Th1 水平比較（±s）

表1 2 組治療前后Th2/Th1 水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05；與中藥組比較，bP<0.05。

組別nTh2/Th1治療前治療后15 d治療后30 d中藥組 390.92±0.290.74±0.220.59±0.17a西藥組 370.88±0.190.70±0.160.64±0.16ab

2.4 2 組治療前后皮損嚴(yán)重程度評分比較 2 組CAD 患者中主要以中重度皮損患者為主。中藥組治療后皮損嚴(yán)重程度評分較治療前下降（分：50.38±23.12 比103.46±28.57）；西藥組治療后皮損嚴(yán)重程度評分較治療前亦降低（分：51.94±16.73 比101.30±39.90）。但2 組患者治療后皮損嚴(yán)重程度評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.5 2 組治療前后VAS 評分比較 VAS 評分總分為10 分，2 組治療后VAS 評分均較治療前下降，且中藥組下降較西藥組明顯（P<0.05），見表2。

表2 2 組VAS 評分比較（分，±s）

表2 2 組VAS 評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，aP<0.05；與中藥組比較，bP<0.05。

組別n治療前治療后中藥組397.95±0.793.46±1.14a西藥組377.90±0.744.27±1.10ab

2.6 不良反應(yīng) 西藥組有2 例服用硫唑嘌呤后出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，患者已退出試驗(yàn)，中藥組和西藥組均有1 例脫落病例（復(fù)診1 個(gè)月時(shí)失訪），故西藥組有效病例37 例，中藥組有效病例39 例。中藥組總有效率與西藥組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3、圖1。

圖1 4 例CAD 患者中藥組治療前后不同部位CAD 皮損表現(xiàn)對比圖

表3 2 組臨床療效比較

2.7 隨訪 患者定期復(fù)診1 個(gè)月后收集數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。治療期間西藥組有2 例患者口服硫唑嘌呤后有明顯不良反應(yīng)，1 例患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降，1 例患者出現(xiàn)全身疼痛、頭昏，不能忍受，2 例患者均立即停用硫唑嘌呤，且退出本次試驗(yàn)。治療結(jié)束后1 個(gè)月再次復(fù)診時(shí)，中藥組有4 例復(fù)發(fā)（1 例在3 周左右時(shí)復(fù)發(fā)，3 例在4 周左右時(shí)復(fù)發(fā)），西藥組有9 例復(fù)發(fā)（4 例在2 周左右時(shí)復(fù)發(fā)，5 例在4 周左右時(shí)復(fù)發(fā)），西藥組復(fù)發(fā)時(shí)間更早。其中8 例患者病情反復(fù)與紫外線照射相關(guān)，因此，筆者認(rèn)為本病的復(fù)發(fā)與日光照射密切相關(guān)。

3 討論

CAD 是一種慢性光敏性疾病，反復(fù)發(fā)作，治療過程漫長。有學(xué)者認(rèn)為CAD 是在陽光作用下光敏感物質(zhì)所致的遲發(fā)型超敏反應(yīng)[13]。CAD 發(fā)病男性多于女性，本試驗(yàn)入組的患者以中老年男性為主，約占92.5%。T 淋巴細(xì)胞是人體的主要免疫細(xì)胞，Th2/Th1 的失衡可導(dǎo)致免疫功能紊亂[14]。有研究表明，T細(xì)胞亞群與CAD 的發(fā)病密切相關(guān)，且CAD 患者免疫系統(tǒng)功能常有不同程度的紊亂[4]。

硫唑嘌呤是一種免疫抑制劑，可增加活化T 細(xì)胞的凋亡、減輕炎性反應(yīng)，對慢性炎性反應(yīng)和自身免疫性疾病效果明確，可通過抑制T 淋巴細(xì)胞從而調(diào)節(jié)免疫，則可用于治療CAD[3]。小柴胡湯和桂枝茯苓丸都來源于《傷寒雜病論》[15]。小柴胡湯和解少陽，桂枝茯苓丸能活血化瘀，兩方共用，可疏肝健脾、活血化瘀。肝主疏泄，肝氣不暢，肝旺則克脾，脾虛則易生痰濕，氣機(jī)運(yùn)行失調(diào)，加之痰濕阻滯，則瘀血內(nèi)生。因此臨床中兩方常合并使用。CAD 患者常見體型偏瘦，脾氣急躁，肌膚黃紅或甲錯(cuò)，符合少陽挾瘀體質(zhì)。方中柴胡疏肝泄熱，擅解少陽之邪；黃芩為臣，清熱瀉火，助柴胡使少陽之邪外透內(nèi)清；半夏、生姜燥濕化痰、和胃降逆；黨參、大棗扶正祛邪；桂枝溫通經(jīng)脈；茯苓健脾利水滲濕；芍藥和血養(yǎng)血；丹皮、桃仁活血化瘀；炙甘草調(diào)和諸藥。兩方合用，有疏肝泄熱，和解少陽，兼活血化瘀之效。且現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，小柴胡湯可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗炎，下調(diào)TNF-α、IL-6、升高IL-10 水平，其作用機(jī)制可能與炎性介質(zhì)的表達(dá)及免疫應(yīng)答功能相關(guān)[16-17]。桂枝茯苓丸有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、降低IL-6、TNF-α 水平的作用[18]。兩方均有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，通過對T 細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)達(dá)到治療CAD 的作用。

本研究通過比較2 種不同治療方案的臨床療效，結(jié)果顯示中藥組有效率87.18%，痊愈率64.10%，西藥組有效率86.49%，痊愈率54.05%，且中藥組與西藥組療效相當(dāng)。雖然2 組均有不同程度復(fù)發(fā)，但西藥組復(fù)發(fā)時(shí)間早于中藥組，且硫唑嘌呤常容易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如骨髓抑制），患者用藥前均要進(jìn)行TPMT 基因型檢測，但仍不可避免有患者存在檢測外的基因突變可能。因此，即使無基因突變的患者在服用硫唑嘌呤后也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制或其他不良反應(yīng)，故增加了使用硫唑嘌呤患者的顧慮使患者對藥物的依從性下降。故從整體考慮中藥組治療CAD 更優(yōu)于西藥組。

CAD 的發(fā)病與紫外線和致敏物密切相關(guān)，本研究中大部分患者對UVA-MED 更加敏感，但治療前后MED 降低不明顯，可能與檢測間隔時(shí)間較短有關(guān)。CAD 臨床上很難徹底治愈，因此日常調(diào)護(hù)顯得尤為重要。對于長期戶外工作的中老年患者，應(yīng)囑其嚴(yán)格避光，禁食導(dǎo)致光敏反應(yīng)的藥物和食物，并加用羥氯喹、硫唑嘌呤、沙利度胺、激素和環(huán)孢素A等藥物治療。外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、激素軟膏亦對治療有效。中醫(yī)治療方法多樣，在前期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯合桂枝茯苓丸治療少陽挾瘀型CAD 有良好的臨床療效[5]，故本試驗(yàn)選用此方。綜上所述小柴胡湯合桂枝茯苓丸對CAD 確有效果，且比硫唑嘌呤更安全，患者接受度更高，值得在臨床上進(jìn)一步推廣。