楊慶琪，吳燕，董海玲，劉芳，顧偉杰，施東雯，陳瑞萍，龐曉文

（空軍特色醫(yī)學(xué)中心，北京 100142）

銀屑病，我國(guó)古代文獻(xiàn)稱其為干癬、白疕和松皮癬，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病[1]?，F(xiàn)在醫(yī)家多將銀屑病分為血熱、血燥、血瘀3 種證型，認(rèn)為銀屑病的病因病機(jī)為血熱與風(fēng)燥合而為病，治療上多從血論治，重在涼血、活血、祛風(fēng)；中醫(yī)治療銀屑病以辨證論治為主，與西藥相比雖然起效較慢，但不良反應(yīng)小，遠(yuǎn)期療效好，日益受到廣大患者的歡迎并被國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界重視。銀屑病病程長(zhǎng)，治愈后為防止復(fù)發(fā)還需鞏固用藥，這就需要不良反應(yīng)小、長(zhǎng)期服用對(duì)身體傷害較小的藥物[2-6]。因此，國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界都重視對(duì)天然藥物的開發(fā)應(yīng)用。本研究采用臨床病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，評(píng)價(jià)十二味菝葜顆粒治療尋常型銀屑病（PV）的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 選擇2017 年9 月—2018 年6 月就診于空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科的49 例PV 患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，且均經(jīng)患者及其家屬知情同意，并簽訂知情同意書。共納入PV 患者49 例（男性28 例，女性21 例）；其中研究組（給予十二味菝葜）29 例（其中男性17 例，女性12 例），年齡19～62 歲；對(duì)照組（給予克銀丸）20 例（其中男性11 例，女性9 例），年齡23～65 歲；2 組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、治療前銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2 組間一般情況的比較（±s）

表1 2 組間一般情況的比較（±s）

組別n 性別[例（%）]平均年齡（歲）BMI（kg/m2）治療前PASI（分）研究組對(duì)照組χ2/t P 29 29男性女性17（58.6） 12（41.4） 38.50±14.12 23.50±4.02 8.70±4.47 11（55.0） 9（45.0） 35.62±12.57 22.99±3.53 11.13±6.54 χ2=0.63t=0.75t=-0.45t=1.54 0.800.460.650.13

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著的《臨床診療指南皮膚病與性病學(xué)分冊(cè)》[7]，診斷為PV，典型臨床表現(xiàn)為粟?；蚓G豆大小紅色丘疹、斑丘疹或斑塊，可融合成片，邊界清楚，周圍有炎性紅暈，浸潤(rùn)顯著，表面覆厚層銀白色鱗屑，輕輕刮除鱗屑，可見一層淡紅色半透明薄膜（薄膜現(xiàn)象）；刮除薄膜后出現(xiàn)點(diǎn)狀出血（Auspitz 征）。皮疹形態(tài)多樣，可為點(diǎn)滴狀、錢幣狀、地圖狀和蠣殼狀等。

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)外科學(xué)》[8]血熱證：具備以下全部主癥即可診斷，可見次證。主證：①皮損顏色鮮紅；②新出皮疹不斷增多或迅速擴(kuò)大；③原有皮損肥厚浸潤(rùn)或浸漬；④舌質(zhì)紅或絳，苔薄黃。次證：①心煩易怒；②咽部充血、疼痛，扁桃體腫大；③自覺瘙癢；④便干溲赤；⑤脈弦滑或數(shù)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～85 歲的受試者；②西醫(yī)診斷符合PV，中醫(yī)辨證為血熱證；③自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非尋常型、非血熱證銀屑病；②近3 個(gè)月內(nèi)曾系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、維甲酸類藥物，近2 周內(nèi)外用強(qiáng)效或超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素、蒽林、維生素D3 衍生物、維甲酸類藥物，或者紫外線光療等；③有嚴(yán)重的、進(jìn)展性的或未控制的腎臟、肝臟、血液、胃腸、內(nèi)分泌、肺部、心臟、神經(jīng)、精神或腦部疾病的癥狀或體征；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＞2 倍正常參考值上限值，或外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＜3×109/L，或血小板計(jì)數(shù)（PLT）＜100×109/L，或血紅蛋白（Hb）＜80 g/L；⑤3 個(gè)月內(nèi)計(jì)劃懷孕、正處于哺乳期婦女或計(jì)劃做父親；⑥研究者認(rèn)為不適宜參加該試驗(yàn)的其他情況。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 研究組給予口服十二味菝葜顆粒20 g/次，每日2 次；對(duì)照組給予克銀丸10 g/次，每日2 次。

1.2.2 試驗(yàn)用藥 研究組給予十二味菝葜顆粒（組成：菝葜6 g、土茯苓6 g、槐花4.5 g、白花蛇舌草4.5 g、半枝蓮4.5 g、北豆根3 g、生地黃10 g、丹參10 g、蓼大青葉4.5 g、苦參3 g、薏苡仁5 g 和甘草3 g），由本院藥學(xué)部制劑室提供（菝葜、土茯苓、槐花、白花蛇舌草、半枝蓮、北豆根、生地黃、丹參、廖大青葉、苦參、薏苡仁、甘草為中藥飲片），顆粒裝入PVC 包裝中，熱壓封裝，即得成品每袋10 g，每日2 次，每次20 g，飯后服用。

對(duì)照組選用克銀丸（組成：土茯苓30 g、拳參30 g、白鮮皮30 g 和北豆根10 g，國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020013），每袋10 g，每日2 次，1 袋/次。

1.2.3 干預(yù)時(shí)間 進(jìn)行為期4 周的治療，治療期間每周復(fù)診，進(jìn)行皮損嚴(yán)重程度和用藥的評(píng)估，并發(fā)放藥品。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 主要療效指標(biāo)為PASI、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評(píng)分。

依據(jù)PASI 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療前后癥狀改善情況進(jìn)行評(píng)分。療效指數(shù)＝（治療前PASI 評(píng)分-治療后PASI 評(píng)分）/治療前PASI 評(píng)分×100%。治愈：療效指數(shù)≥90%，顯效：60%≤療效指數(shù)＜90%，好轉(zhuǎn)：30%≤療效指數(shù)＜60%，無(wú)效：療效指數(shù)＜30%。總有效率以治愈率加顯效率計(jì)算。

1.3.2 安全性指標(biāo) 于治療前和停藥后檢查患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能2 項(xiàng)、腎功能2 項(xiàng)、血壓、體溫、脈搏。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用成組t 檢驗(yàn)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.1.1 PASI 的比較 研究組PASI 療效指數(shù)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.67，P＜0.05），見表2。

表2 2 組PASI 療效指數(shù)比較

2 組臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.11，P=0.21，P＞0.05），可認(rèn)為等效，見表3。

2.1.2 DLQI 的改善情況 2 組治療前后各時(shí)間點(diǎn)DLQI 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.21，P=0.31，P＞0.05），見表4。

表4 2 組DLQI 改善情況比較 分，M（QL，QU）

2.2 安全性分析 研究組治療后ALT、AST、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、總膽紅素（TBIL）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）均在正常參考值范圍內(nèi)。對(duì)照組出現(xiàn)1 例藥物性肝損傷，其余患者ALT、AST、BUN、Cr、TBIL、γ-GT 均未見明顯異常。

3 討論

銀屑病是一種有遺傳背景，同時(shí)由環(huán)境因素等誘發(fā)的免疫功能介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，患者存在不同程度的先天免疫紊亂和免疫系統(tǒng)破壞，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，根據(jù)中醫(yī)辨證將PV 分為血熱證、血虛證、血瘀證，分別與西醫(yī)的進(jìn)行期、靜止期、退行期相對(duì)應(yīng)[9]。朱其杰教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為治療銀屑病可從“血”論治，亦可從“心”論治[2]。心主血脈、主神明，心氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，心氣郁滯則氣血壅滯、心火旺盛則耗傷陰血，最終導(dǎo)致肌膚失養(yǎng)。銀屑病易纏綿反復(fù)，部分患者在感受風(fēng)邪、寒邪后皮疹復(fù)發(fā)和加重，因此徐立鵬等[3]根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中痹癥和伏邪理論，在五體痹、五臟痹基礎(chǔ)上提出從臟腑風(fēng)濕角度論治銀屑病，當(dāng)風(fēng)寒濕邪從肌表、肺衛(wèi)、腸等途徑侵襲人體，伏留體內(nèi)，表現(xiàn)于皮膚可出現(xiàn)紅斑、水皰、干燥皮疹等皮損表現(xiàn)?！吨T病源候論》將銀屑病的病機(jī)概括為“皆是風(fēng)濕邪氣，客于腠理，復(fù)值寒濕與血相博所生，若其風(fēng)毒氣多、濕氣少，則風(fēng)沉入深，故無(wú)汁，為干癬也”[10]。

本研究十二味菝葜顆粒由菝葜、土茯苓、丹參和半枝蓮等十二味中藥組成，是我院皮膚科蔡瑞康教授以湯劑長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床，有較好的臨床基礎(chǔ)，考慮到患者的依從性，依據(jù)宜病宜藥原則，將其經(jīng)過濃縮提取制成顆粒劑，同時(shí)通過隨機(jī)開放性陽(yáng)性藥物對(duì)照研究評(píng)價(jià)該藥治療PV 的有效性和安全性[11]。本方以菝契和土茯苓共為君藥，兩藥合用有祛風(fēng)利濕、解毒消癰之功效，白花蛇舌草、半枝蓮和北豆根清熱解毒，槐花、生地黃、丹參和蓼大青葉清熱涼血散血，共為臣藥；苦參和薏苡仁燥濕止癢，為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，免傷脾胃，以為使藥。

現(xiàn)代藥理研究表明，菝契和土茯苓中的主要成分為落新婦苷（AT），化學(xué)名為2R，3R-花旗松素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷[14-15]。AT 有顯著的選擇性免疫抑制作用，可以誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)中活化T 細(xì)胞的凋亡，而不影響正常的T 細(xì)胞[13]。菝葜發(fā)揮藥理作用的主要成分是甾體皂苷類、黃酮類、酚類、苷類、芪類和有機(jī)酸類等化學(xué)成分，隨著研究的深入表明菝葜中含有菝葜素、白藜蘆醇、山奈酚-7-Oβ-D-葡萄糖苷、柚皮素等多種活性成分[12]，同時(shí)有抗癌、抗炎、抗氧化、降血脂、活血化瘀、免疫抑制、抗衰老和神經(jīng)保護(hù)等作用[13]。

克銀丸處方來(lái)源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院朱仁康大夫，該藥以土茯苓30 g、拳參30 g、白鮮皮30 g 和北豆根10 g，制成的濃縮水蜜丸，有清熱解毒、祛風(fēng)止癢的功效，主治血熱風(fēng)燥型銀屑病，近5 年的國(guó)內(nèi)銀屑病相關(guān)診療指南、專家共識(shí)均將克銀丸列為治療血熱證銀屑病的推薦中成藥[17-18]。

中藥復(fù)方優(yōu)勢(shì)在于系統(tǒng)調(diào)控和協(xié)同作用，使其可以治療多因素復(fù)雜性疾病。中醫(yī)中藥治療PV 盡管與西藥相比起效較慢，本研究觀察1 個(gè)月療程的有效率為13.8%，其間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，因此，中醫(yī)中藥治療PV 日益受到國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重視。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用于臨床療效判定證據(jù)等級(jí)較高，但實(shí)際操作困難，尤其是在以辨證論治為精髓的中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用，仍有一定難度。一項(xiàng)回顧性研究表明，服用十二味菝葜飲湯劑6 個(gè)月，總有效率68.7%[18]，提示療效可能與療程有關(guān)，因此在今后針對(duì)中藥治療PV 的療效研究中，筆者認(rèn)為應(yīng)延長(zhǎng)療程，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)其有效性。

本研究中出現(xiàn)1 例服用克銀丸2 周后出現(xiàn)藥物性肝損害，但該患者因違背方案同時(shí)使用其他治療PV 的藥物，因此不能判定其因果關(guān)系，但據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)1988—2008 年3 月記錄，克銀丸導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病的病例報(bào)告共21 例，其中肝損害3 例，急性肝炎10 例，肝功能異常4 例[19]，熊鵬等[20]研究結(jié)果表明，克銀丸對(duì)正常大鼠肝功能生化指標(biāo)及組織病理學(xué)并無(wú)顯著影響，但在免疫應(yīng)激模型大鼠上卻可劑量依賴地引起急性肝損傷，提示克銀丸可引起免疫應(yīng)激介導(dǎo)的特異質(zhì)肝損傷。因此，遵循中醫(yī)辨證施治的治療原則，依法遣方用藥，講究個(gè)體差異，對(duì)于處在免疫應(yīng)激狀態(tài)的PV 患者慎用克銀丸，有可能會(huì)減少肝損害的發(fā)生，提高用藥安全性。

本研究主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)PASI 表明，十二味菝葜顆粒治療PV 優(yōu)于克銀丸，用藥安全，為臨床應(yīng)用提供了循證依據(jù)。