秦 馳,王伊霖,程亮星,王玖琦,滕軍放

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052 2)河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室 鄭州 450052 3)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院《腫瘤基礎(chǔ)與臨床》編輯部 鄭州 450052

原發(fā)性帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病,有多種臨床表現(xiàn),除典型的運動障礙外,還包括許多非運動癥狀,如認(rèn)知能力下降、抑郁和疼痛[1]。抑郁是PD最常見的非運動癥狀[2],會對患者的生活質(zhì)量、運動和認(rèn)知能力和精神狀態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響[3]。

腦類淋巴系統(tǒng)被認(rèn)為是腦內(nèi)重要的廢物清除系統(tǒng)[4]。腦內(nèi)小血管周圍的空間被稱為血管周圍間腔(perivascular space,PVS),包括小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈周圍的通道,代謝產(chǎn)物可以沿著這些通道移動;因此PVS可以反映類淋巴系統(tǒng)引流通路的狀態(tài),在大腦間質(zhì)物質(zhì)的清除以及在神經(jīng)退行性疾病中的作用越來越受到重視[5-6]。Liu等[7]發(fā)現(xiàn)慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激模型小鼠類淋巴系統(tǒng)受損,恢復(fù)類淋巴系統(tǒng)功能可以改善其抑郁樣相關(guān)行為。本研究使用MRI及動態(tài)增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)技術(shù)評估原發(fā)性PD合并抑郁患者腦類淋巴系統(tǒng)形態(tài)學(xué)及引流功能的變化,并分析這些變化與抑郁的相關(guān)性,進(jìn)一步探索腦類淋巴系統(tǒng)功能改變在原發(fā)性PD患者抑郁發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象招募2021年1至5月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的原發(fā)性PD患者71例。排除標(biāo)準(zhǔn):患有其他神經(jīng)退行性疾病;患有腦部占位性病變、腦外傷、腦梗死;患有精神疾病或有精神疾病家族史;不能進(jìn)行MRI檢查;認(rèn)知功能嚴(yán)重受損害;高血壓、糖尿病。由該院2名以上神經(jīng)內(nèi)科專家和1名精神科專家根據(jù)國際帕金森病和運動障礙協(xié)會發(fā)布的帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015版)[8]和ICD-10抑郁癥發(fā)作研究診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行疾病診斷和評估。根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分,合并抑郁(HAMD評分≥17)35例(PD+D組),不合并抑郁(HAMD評分<17)36例(PD組)。采用改良的Hoehn-Yahr(H&Y)分級量表和統(tǒng)一帕金森病評定量表(Unified-Parkinson Disease Rating Scale,UPDRS)進(jìn)行評分。32例正常對照同時期招募自體檢中心,經(jīng)體格檢查、心電圖、實驗室檢查(包括血尿常規(guī)、血糖血脂、肝腎功能、甲狀腺功能檢查)及MRI造影,確定健康狀況良好。本研究經(jīng)該院倫理委員會批準(zhǔn),研究對象均簽署知情同意書。

1.2 MRI和DCE-MRI檢查通過MRI觀察PD+D組23例、PD組25例及正常對照20例的腦類淋巴系統(tǒng)形態(tài)學(xué)。通過MRI及DCE-MRI檢查評估PD+D組12例、PD組11例及正常對照12例的腦類淋巴系統(tǒng)引流功能。受試者采用德國西門子3.0T磁共振掃描儀和20通道頭頸線圈進(jìn)行成像。T2WI序列:重復(fù)時間/回波時間(TR/TE)為4 200 ms/110 ms,成像野(filed of view,FOV)240 mm×240 mm,采集矩陣320×270,層厚5.0 mm;T1WI序列:TR/TE為190 ms/2.6 ms,FOV 240 mm×240 mm,采集矩陣288×230,層厚5.0 mm;T1 mapping序列:TR/TE為5.3 ms/2.4 ms,FOV 250 mm×250 mm,采集矩陣192×126,層厚5.0 mm。使用自動高壓注射器(Spectris MRI注射器系統(tǒng),Medrad)經(jīng)貴要靜脈注射造影劑釓布醇(拜耳制藥公司,建議劑量0.1 mmol/kg)后,進(jìn)行DCE-MRI檢查。T1 vibe序列:TR/TE為2.8 ms/0.8 ms,翻轉(zhuǎn)角度14.999 999 220 5°,FOV 220 mm×220 mm,采集矩陣128×128,連續(xù)掃描80期,厚度5.0 mm,采集時間為9 min 59 s。使用西門子工作站SyngoMMWP VE40A、圖像查看軟件IntelliSpace Portal v.7(Philips Healthcare)及Syngo.VIA進(jìn)行圖像分析。

1.3 PVS相對面積的測量使用Fiji/Image J軟件模糊數(shù)據(jù),分析T2WI的軸向圖像。對圖像進(jìn)行反轉(zhuǎn)和二值化處理后,分別在大腦額葉和基底節(jié)區(qū)勾畫PVS作為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)。PVS在T2WI圖像上呈現(xiàn)高信號,而在T1W1圖像上呈現(xiàn)低信號[10]。額葉PVS相對面積=額葉皮層PVS面積/額葉皮層水平大腦總面積×100%?；坠?jié)區(qū)PVS相對面積=雙側(cè)基底節(jié)區(qū)PVS面積/雙側(cè)基底節(jié)區(qū)大腦總面積×100%。

1.4 DCE-MRI數(shù)據(jù)處理使用Syngo.VIA軟件,選擇Tissue 4D對圖像進(jìn)行運動校正和圖像配準(zhǔn),將信號強度轉(zhuǎn)換為造影劑濃度,自動創(chuàng)建DCE-MRI偽彩圖,并與T2WI圖像相結(jié)合。動脈輸入函數(shù)選擇中等,將改進(jìn)后的雙室Tofts模型擬合到DCE-MRI圖像上。根據(jù)T2WI圖像,利用在雙側(cè)額葉皮層手動勾畫的ROI的DCE-MRI數(shù)據(jù),得到PVS內(nèi)造影劑濃度隨時間變化的曲線,即濃度-時間曲線(concentration time curve,CTC)。通過CTC計算出各個PVS內(nèi)造影劑的峰值濃度、洗入率和洗出率等特征性參數(shù)?；贑TC的特征性參數(shù)(包括洗入率和峰濃度),采用K-means聚類算法對CTC進(jìn)行聚類分析 (https://CRAN.R-project.org/package=factoextra)。以CTC型別占比評估腦類淋巴系統(tǒng)引流功能。

2 結(jié)果

2.1 3組基線資料的比較見表1。PD+D、PD及正常對照組年齡、性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義;PD+D和PD組H&Y分級、UPDRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但PD+D組病程和HAMD評分均大于PD組。

表1 3組基線資料的比較

2.2 PD+D患者腦類淋巴系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)改變各組MRI圖像見圖1,PVS相對面積的比較見表2。在額葉和基底節(jié)區(qū),PD+D組PVS相對面積大于正常對照組;PD+D組大于PD組(P<0.05)。PD+D組額葉和基底節(jié)區(qū)PVS相對面積與HAMD評分均呈正相關(guān),rP=0.571(P=0.004)和rP=0.622(P=0.002)。

A、D:正常對照組;B、E:PD組;C、F:PD+D組;上排:額葉;下排:基底節(jié)區(qū);比例尺:20 mm

表2 3組不同層面PVS相對面積的比較

2.3 PD+D患者腦類淋巴系統(tǒng)引流功能的變化CTC聚類結(jié)果及模式圖見圖2。圖2顯示CTC被聚類為兩型,Ⅰ型CTC斜率較Ⅱ型更陡峭,峰濃度更高。正常對照組、PD組、PD+D組Ⅰ型CTC占比分別為(0.06±0.01)、(0.18±0.04)、(0.30±0.09),3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=18.470,P<0.001);PD+D組Ⅰ型CTC占比高于PD組,PD組高于正常對照組(P均<0.05)。

3 討論

類淋巴系統(tǒng)是最近定義的血管旁通路依賴的液體轉(zhuǎn)運系統(tǒng),能夠促進(jìn)大腦間質(zhì)溶質(zhì)的清除,例如可溶性Aβ、tau蛋白和乳酸等;除此之外,類淋巴系統(tǒng)還可以通過去除促炎細(xì)胞因子和趨化因子在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[11]。已有研究[12]證實,多種促炎因子包括腫瘤壞死因子α、干擾素γ均可導(dǎo)致抑郁發(fā)生。許多研究[13-16]表明,類淋巴系統(tǒng)功能障礙可能參與了抑郁的發(fā)生發(fā)展。

PVS被認(rèn)為是蛛網(wǎng)膜下腔和腦間質(zhì)之間腦脊液循環(huán)的主要通道[17],可以反映類淋巴引流通路的狀態(tài),PVS增大表明類淋巴系統(tǒng)引流通路存在異常。以往DTI-ALPS指數(shù)多用于評估PVS內(nèi)液體的彌散率,該指標(biāo)受白質(zhì)病變、陷窩、腦萎縮、扭曲等影響[18]較大,同時其是否完全不受血流影響,以及PVS的液體轉(zhuǎn)運能否真正代表類淋巴系統(tǒng)功能仍存在爭議[19]。Ringstad等[20]對正常壓力腦積水患者進(jìn)行了MRI檢查,并在鞘內(nèi)注射造影劑以示蹤腦脊液,以此評估類淋巴系統(tǒng)的功能;然而由于鞘內(nèi)給藥的侵入性和持續(xù)時間長,這種方法的應(yīng)用受到限制。本研究中,我們使用MRI定量評估PVS的形態(tài)變化,利用DCE-MRI評估血管周圍液體的運動模式,該方法能夠更為直觀地區(qū)分動脈和靜脈血管周圍間腔,彌補了之前影像學(xué)評估PVS的不足[21]。本研究結(jié)果顯示,PVS的CTC可以分為兩型,Ⅰ型CTC表現(xiàn)出更大的上升斜率以及更高的峰值濃度,這些特征與動脈周圍間腔中的液體流動模式一致,而Ⅱ型CTC表現(xiàn)出更小的上升斜率和更低的峰濃度,與靜脈周圍間腔內(nèi)液體流動模式一致[21]。Ⅰ型CTC的峰值濃度、洗入率和洗出率均明顯高于Ⅱ型,提示類淋巴系統(tǒng)引流功能受損。

本研究結(jié)果顯示,合并抑郁的PD患者PVS相對面積更大,且與HAMD評分呈正相關(guān),Ⅰ型CTC占比高于不合并抑郁的PD患者;表明PD合并抑郁患者存在更多的動脈周圍間腔,存在類淋巴系統(tǒng)功能障礙,且與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)。改善腦類淋巴系統(tǒng)功能有望成為改善原發(fā)性PD患者抑郁癥狀的手段。該研究仍存在一些不足,如納入樣本量較小、研究過程中未考慮睡眠對類淋巴系統(tǒng)功能的影響等,因此,未來需要更深入更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪M(jìn)一步研究。