任艷凡,閆義濤,王小敏,李新民,胡俊喜

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 眼科,河南 新鄉(xiāng) 453100)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是由于微血管病變所致的視力損傷,表現(xiàn)為視力進(jìn)行性下降,甚至失明。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,糖尿病患者DR發(fā)病率達(dá)到22.4%[1]。目前DR以藥物干預(yù)為主,主要通過抗血小板聚集和抗凝治療,雖然能夠在一定程度上減緩癥狀,但并不能有效控制病情進(jìn)展,甚至有可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜微小血管出血加重[2]。阿卡波糖為α-葡萄糖苷酶抑制劑,能夠抑制果糖和葡萄糖的降解和吸收,從而控制餐后血糖水平。既往研究表明,阿卡波糖連續(xù)治療2型糖尿病8周,患者血糖水平隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而呈下降趨勢(shì)[3]。但臨床研究也發(fā)現(xiàn),阿卡波糖治療糖尿病臨床療效存在較大的個(gè)體差異,部分患者對(duì)治療的反應(yīng)較差[4]。度拉糖肽注射液為長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動(dòng)劑,具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,GLP-1受體激活具有維持和保護(hù)DR的作用[5]。度拉糖肽注射液每周給藥1次,控制血糖效果好,且利于患者堅(jiān)持用藥。本研究中對(duì)2型糖尿病合并DR患者采用度拉糖肽治療,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年8月至2021年5月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門診及住院部2型糖尿病合并DR且血糖控制不佳患者95例。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①診斷為2型糖尿病,DR符合我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②患眼不全盲;③未合并其他眼底病變?nèi)绨變?nèi)障、青光眼等;④患者均知悉研究詳情并自愿參與。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①處于妊娠期或哺乳期;②存在藥物使用禁忌證;③合并其他嚴(yán)重的器官功能障礙;④資料缺失。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組。觀察組48例(48眼),男29例,女19例,年齡51～70(62.34±4.45)歲;糖尿病病程9～23(15.36±3.57)a。對(duì)照組47例(47眼),男26例,女21例,年齡52～73(61.71±4.83)歲;糖尿病病程8～22(15.84±3.80)a。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程比較,具有可比性(P>0.05)。

納入樣本量:本研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),觀察組采用度拉糖肽干預(yù),對(duì)照組采用阿卡波糖干預(yù),研究對(duì)象的總有效率為觀測(cè)的結(jié)局指標(biāo),根據(jù)查閱文獻(xiàn),預(yù)計(jì)觀察組總有效率為87%,對(duì)照組總有效率為60%,利用PASS 15軟件,雙側(cè)α=0.05,把握度為90%,計(jì)算得到兩組樣本量均為39例,考慮失訪以及拒訪的情況20%計(jì)算,納入對(duì)象不少于84例,本研究實(shí)際共納入95例患者。

1.2 研究方法

對(duì)照組在原有降糖藥物的基礎(chǔ)上加用阿卡波糖(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20181124)口服,每次50 mg,每日3次。連續(xù)治療12周。

觀察組在原有降糖藥物的基礎(chǔ)上加用度拉糖肽(禮來制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字H20190225)注射,皮下注射1.5 mg,每周1次。連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)血糖水平。治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PBG)、空腹血糖(fasting blood glucose,FPG),采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)。(2)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)水平。采集患者空腹時(shí)靜脈血3 mL,離心后取上清液,并將其置于-70 ℃冰箱內(nèi)待測(cè),采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IGF-1、TNF-α水平,操作步驟遵循試劑盒說明書。(3)視力相關(guān)指標(biāo)。治療前后采用E字視力表檢驗(yàn)患者裸眼視力,采用光相干斷層掃描檢查黃斑厚度,采用眼底血管熒光造影測(cè)量出血斑面積。

1.4 臨床療效

參考2014年我國(guó)DR臨床診療指南評(píng)價(jià)[6]。顯效:眼底水腫、出血、滲出等癥狀明顯減輕或消失,視力提高3行以上,血糖水平基本恢復(fù)正常。有效:眼底水腫、出血、滲出等明顯減輕,視力提高1行以上,血糖水平得到有效控制。無效:視力、血糖水平等無明顯減輕甚至加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 血糖水平

治療前,兩組FPG、2 h PBG及HbA1c水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組FPG、2 h PBG及HbA1c與治療前比較均降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖水平比較

2.3 血清IGF-1、TNF-α水平

治療前,兩組IGF-1、TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組血清IGF-1、TNF-α水平與治療前比較均降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清IGF-1、TNF-α水平比較

2.4 視力相關(guān)指標(biāo)

治療前,兩組視力相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組裸眼視力均升高,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05),兩組黃斑厚度、出血斑面積均縮小,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組視力相關(guān)指標(biāo)

3 討論

DR患者視網(wǎng)膜內(nèi)屏障遭到破壞,深層或淺層出血、滲出,隨著病情進(jìn)一步進(jìn)展,視網(wǎng)膜會(huì)出現(xiàn)廣泛的新生血管,伴隨反復(fù)出血,滲出物增加,使視力受到嚴(yán)重?fù)p傷。DR發(fā)病與糖尿病病程密切相關(guān)[7],臨床治療以控制血糖為主。通過控制患者的血糖水平,改善機(jī)體的高糖環(huán)境,有利于減輕持續(xù)高血糖對(duì)血管造成的損傷,從而預(yù)防血管相關(guān)并發(fā)癥[8-9]。阿卡波糖降糖效果確切,可將糖尿病患者2 h PBG水平降至理想范圍,可使HbA1c下降0.5%～0.8%,且不增加體重。但部分患者血糖控制不佳或血糖波動(dòng),導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變呈進(jìn)行性發(fā)展,損害患者視力[10]。由于DR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療困難,因此還需探討更為有效的防治措施。

度拉糖肽為長(zhǎng)效GLP-1類似物,GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌,作為腸促胰素的一種,能夠與胰腺β細(xì)胞上GLP-1R特異性結(jié)合,從而刺激胞內(nèi)胰島素加快合成分泌,并能夠抑制胰高血糖素分泌,從而實(shí)現(xiàn)葡萄糖依賴性的血糖調(diào)節(jié)[11]。研究發(fā)現(xiàn),GLP-1在眼組織、腎臟等部位存在,提示GLP-1R可能對(duì)糖尿病微血管并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病等存在一定治療意義[12-13]。同時(shí)該藥物能夠以葡萄糖濃度依賴性的方式加快胰島素釋放,修復(fù)胰島β細(xì)胞功能,可使HbA1c下降1%～1.5%,在有效控制血糖的同時(shí)不會(huì)加重胰島素抵抗。本研究結(jié)果顯示,觀察組血糖控制效果優(yōu)于對(duì)照組,提示度拉糖肽可提高DR患者血糖控制效果。此外,度拉糖肽半衰期長(zhǎng)達(dá)30 h,每周注射1次即可發(fā)揮作用,不受飲食影響,用藥的簡(jiǎn)便性優(yōu)勢(shì)更有利于患者遵醫(yī)囑長(zhǎng)期用藥。

既往報(bào)道表明,人眼球玻璃體中的IGF-1可促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn),誘發(fā)血管新生形成[14]。正常生理?xiàng)l件下,由于血-眼屏障血清中IGF-1并不能進(jìn)入眼內(nèi),但糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài),導(dǎo)致血-眼屏障破壞,因此IGF-1進(jìn)入眼內(nèi)。既往研究顯示,DR患者血清IGF-1水平顯著高于未出現(xiàn)眼底病變的糖尿病患者[15]。IGF-1在新生血管生成的過程中可促進(jìn)細(xì)胞的遷移及增殖,促進(jìn)視網(wǎng)膜膠原酶的形成,從而溶解視網(wǎng)膜膠原,最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變。TNF-α為重要的炎癥因子,能夠活化或趨化單核細(xì)胞與中性粒細(xì)胞,同時(shí)能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放凝血因子,強(qiáng)化局部炎性反應(yīng)[16]。閆配等[17]研究表明,TNF-α為糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究顯示,GLP-1能夠抑制相關(guān)炎癥因子表達(dá),改善視網(wǎng)膜病變[18]。本研究結(jié)果提示度拉糖肽可降低DR患者血清IGF-1、TNF-α水平。

本研究中觀察組裸眼視力高于對(duì)照組,黃斑厚度、出血斑面積均低于對(duì)照組,提示度拉糖肽可有效改善患者視力情況。朱常青[19]研究表明,FPG、HbA1c與糖尿病視網(wǎng)膜病變視力損傷呈正相關(guān)。推測(cè)度拉糖肽對(duì)DR患者視力的改善可能是通過控制血糖水平實(shí)現(xiàn)的。同時(shí),度拉糖肽能夠降低血清IGF-1、TNF-α水平,控制眼底炎癥進(jìn)展,從而起到視力保護(hù)作用。

4 結(jié)論

度拉糖肽治療可有效改善DR患者血糖及視力,降低血清IGF-1、TNF-α水平,療效好。