張可 葛夢婷 牟玲 孔祥真

（1 山東省日照市人民醫(yī)院腫瘤科，山東 日照 276800；2 山東省日照市人民醫(yī)院體檢部，山東 日照 276800；3 曲阜師范大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院，山東 日照 276800）

肺癌的發(fā)病率和病死率位于我國惡性腫瘤的首位[1]，最常見的病理類型為腺癌、鱗癌和小細(xì)胞肺癌，其中小細(xì)胞肺癌約占15%。小細(xì)胞肺癌是一種高度惡性的低分化腫瘤，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，約2/3的患者確診時為廣泛期。廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案既往是順鉑或卡鉑聯(lián)合依托鉑苷，在免疫治療時代是PD-L1抑制劑或PD1抑制劑聯(lián)合化療[2-5]。單純化療的中位生存期僅為8～10個月；免疫聯(lián)合化療的中位生存期雖然超過1年以上，但中位無進(jìn)展生存期仍小于6個月，與化療對照組相比，生存期僅延長2～4.5個月，生存獲益有待進(jìn)一步提高[2-5]。二線治療目前以單藥化療為主，不推薦免疫抑制劑單藥，二線單藥化療的中位生存期只有4～5個月，且有粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)、降低患者生活質(zhì)量和依從性。目前三線治療是以安羅替尼為主，中位生存期為7.3個月，僅延長2.4個月[6]。為提高經(jīng)治的小細(xì)胞肺癌患者的生存期，治療方案的選擇是目前臨床上亟待解決的問題?？寡苌珊兔庖咧委煻际亲饔糜谀[瘤微環(huán)境，二者聯(lián)合治療具有協(xié)同增效作用，已成為多種實(shí)體腫瘤的重要治療方法。小細(xì)胞肺癌具有自身免疫原性、免疫抑制的微環(huán)境、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）均為高表達(dá)等特點(diǎn)[7]，在機(jī)制上適用抗血管生成和免疫聯(lián)合治療。甲磺酸阿帕替尼是一款靶點(diǎn)為VEGFR2的口服小分子抗血管生成藥物，卡瑞利珠單抗是一款人源化IgG4單克隆抗體PD-1抑制劑。本研究回顧性評估甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗在經(jīng)治晚期小細(xì)胞肺癌中的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集在2019年11月至2022年3月在我院接受治療的晚期SCLC患者，具有完整的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的SCLC病理學(xué)診斷。②患者一線曾接受依托泊苷聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）方案治療和（或）放療；二線以上接受伊立替康、多西紫杉醇等。③至少有一個通過CT或磁共振檢查可測量的病灶，直徑≥1 cm。④無治療禁忌證：血常規(guī)、肝腎功能及尿常規(guī)結(jié)果，符合治療條件，心電圖、凝血功能和甲狀腺功能正常，無不可控制的高血壓，無活動性出血及血栓風(fēng)險。⑤ECOG評分≤2分，預(yù)計(jì)生存時間≥3個月，年齡18～75歲。⑥既往未接受抗血管藥物治療者，未接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療者。⑦無胃腸道穿孔風(fēng)險的患者。⑧腦轉(zhuǎn)移患者臨床癥狀穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重自身免疫性疾病患者。②影響藥物口服的因素：無法吞咽、慢性腹瀉、腸梗阻等。③降壓藥物治療無法恢復(fù)正常的高血壓患者（收縮壓＞140 mm Hg，舒張壓＞90 mm Hg），≥Ⅱ級 的冠心病、心律失常（包括QTc間期延長，其中男 性＞450 ms，女性＞470 ms）和心功能不全。符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共42例，均簽署知情同意書。患者沒有PD-L1表達(dá)檢測，年齡32～79歲，中位年齡 63.3歲，ECOG評分為0分12例，1分為30例。腫瘤進(jìn)展/復(fù)發(fā)時間為1～16個月，中位時間為4.19個月，二線治療24例，三線治療12例、四線/五線治療為6例。局限期7例，廣泛期35例，且局限期患者既往接受放療，進(jìn)展后有二程放療禁忌證。32例患者曾接受放療，32例鉑敏感患者，10例鉑不敏感患者。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移32例，腦轉(zhuǎn)移18例，肝轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移19例，腎上腺轉(zhuǎn)移6例，骨轉(zhuǎn)移13例等。全組患者臨床病理特征見表1。

表1 42例小細(xì)胞肺癌患者的臨床病理

1.2 治療方法 采用免疫聯(lián)合靶向治療方案具體如下：甲磺酸阿帕替尼片250 mg/d，早餐后0.5 h口服，持續(xù)服用；卡瑞利珠單抗200 mg，溶于100 mL生理鹽水，靜脈滴注60 min，每3周為1個周期。治療直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)為止，如胃腸道穿孔、藥物控制不良的高血壓、中度到重度的蛋白尿、4級免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)等。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價 患者腫瘤的治療效果根據(jù)RECIST1.1評價最佳療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。客觀有效率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)評估時間從用藥開始至治療結(jié)束后1個月，按照美國國立癌癥研究所分級標(biāo)準(zhǔn)5.0版進(jìn)行，分為0～4級，3～4級為嚴(yán)重不良反應(yīng)。服藥期間患者需早、中、晚 3次監(jiān)測血壓；每周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)1～2次，3周復(fù)查肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、C肽及心電圖。2個周期治療后復(fù)查強(qiáng)化CT或磁共振，評價治療療效?；颊咧委熎陂g定期隨訪用藥情況，收集不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 隨訪 通過查詢電子病歷、電話隨訪為主，隨訪截止2023年4月31日，隨訪時間為1～35個月，隨訪率100%。無進(jìn)展生存時間（progression free survival，PFS）定義為從接受治療開始到首次影像學(xué)進(jìn)展的時間?？偵鏁r間（overall survivl，OS）定義為從接受治療開始至任何原因引起的死亡或者末次隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和Graphad Prism9.0版進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank 檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 42例患者均至少完成一次影像學(xué)評估，最佳療效見圖1，CR 2例（4.76%），PR 15例（35.71%），SD 16例（38.10%），PD 9例（21.43%），ORR為40.48%，DCR為78.57%。其中1例患者出現(xiàn)假進(jìn)展。

圖1 小細(xì)胞肺癌患者臨床療效

2.2 生存情況 隨訪期間33例（76.57%）患者死亡，全組患者中位PFS為6.24個月，中位OS為10.23個月。亞組分析有效者（完全緩解+部分緩解）、穩(wěn)定者、進(jìn)展者，中位PFS分別為13.89個月、5.25個月、1.86個月，中位OS分別為32.73個月、 9.28個月、5.55個月，中位PFS、OS均有差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，見圖2~5）。

圖2 小細(xì)胞肺癌患者無進(jìn)展生存曲線

2.3 安全性分析 42例患者中，不良反應(yīng)多為1~2級，無4級（表2）。血液學(xué)毒性主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（21.43%）、白細(xì)胞減少（16.67%）、貧血（11.90%）、血小板減少（21.43%）。非血液學(xué)毒性主要不良反應(yīng)為蛋白尿（23.81%）、高血壓（45.23%）、手足綜合征（28.57%）、皮疹（19.05%），其中3級高血壓6例（14.29%）。免疫相關(guān)不良反應(yīng)為：甲狀腺功能減退15例（35.71%）、其中3級為3例（7.14%）；1~2級反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥7例（16.67%）、6例（14.29%）促甲狀腺素升高、1例（2.38%）免疫性糖尿病。全組患者未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷或停止，未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

表2 42例小細(xì)胞肺癌患者治療相關(guān)的不良反應(yīng)［n（%）］

3 討論

小細(xì)胞肺癌經(jīng)過非常敏感的初始治療后，幾乎不可避免的出現(xiàn)復(fù)發(fā)耐藥，進(jìn)展后治療效果不佳，缺乏有效的治療方法，是困擾目前臨床的難題。廣泛期小細(xì)胞肺癌因免疫抑制較強(qiáng)的微環(huán)境，容易免疫逃逸，對免疫單藥療效欠佳，需要聯(lián)合放療、化療、抗血管生成藥物、PARPi等，提升療效，改善患者臨床結(jié)局。IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1、ASTRUM-005等研究結(jié)果的成功[2-5]，說明免疫聯(lián)合化療具有顯著的協(xié)同作用。

抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合，通過改善腫瘤微環(huán)境，使腫瘤血管正?；兔庖咧貥?gòu)之間形成正反饋，發(fā)揮積極的抗腫瘤作用。目前阿帕替尼治療小細(xì)胞肺癌沒有指南推薦，但在臨床研究中已有探索，并取得顯著的臨床療效。阿帕替尼二線或后線治療ES-SCLC，ORR為14.3%，DCR為79.6%，mPFS為5.6個月，mOS為11.2個月。亞組分析接受二線治療的患者mPFS和mOS分別為6.1個月和12.0個月[8]。阿帕替尼三線或四線治療ES-SCLC，ORR為18.4%，DCR為78.9%，mPFS為3.0個月，mOS為5.8個月[9]。阿帕替尼主要不良反應(yīng)為手足綜合征、蛋白尿、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高，可以通過劑量減量來降低。在臨床研究中，因不良反應(yīng)有37.5%~45.5%的患者接受了阿帕替尼由500 mg/d減量到250 mg/d，說明500 mg/d的劑量耐受性差，250 mg/d的劑量有良好的耐受性[9]。

周彩存教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道[10]：低劑量阿帕替尼可延長血管正?；瘯r間，重塑腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤間質(zhì)中T細(xì)胞浸潤的數(shù)量，減少免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）、骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）等免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量，使免疫抑制的微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫支持型微環(huán)境，所以聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同增效作用?？ㄈ鹄閱慰咕哂歇?dú)特的PD-1結(jié)合表位，藥效強(qiáng)，半數(shù)抑制濃度（IC50）和半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）數(shù)值低，分別為0.70 nmol/L、0.38 nmol/L，具有較強(qiáng)的激活T細(xì)胞活性，發(fā)揮抗腫瘤作用?？ㄈ鹄閱慰箚未谓o藥后的第22天，PD-1受體占有率＞95%。PD-1抗體的抗腫瘤效果與受體占有率相關(guān)，對受體的占據(jù)呈劑量非依賴性?？ㄈ鹄閱慰怪饕涣挤磻?yīng)為反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（RCCEP），發(fā)生率為67%～97%。雙艾聯(lián)合療法機(jī)制協(xié)同，優(yōu)勢獲補(bǔ)，降低RCCEP的發(fā)生為9%～11.9%，已被CSCO指南推薦應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性食管鱗癌、晚期肢端黑色素瘤、晚期肝癌等腫瘤。本研究采用的方案為低劑量阿帕替尼250 mg 每日口服，卡瑞麗珠單抗200 mg靜脈滴注3周方案給藥，即為阿帕替尼250 mg po qd+卡瑞麗珠單抗200 mg ivdrip q3w；研究結(jié)果為ORR為40.48%，DCR為78.57%，PFS為6.24個月，中位OS為10.23個月，結(jié)果高于PASSION研究[11]。原因?yàn)椋阂皇荘ASSION研究中因藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)，有27.1%的患者卡瑞利珠單抗劑量中斷，69.5%的患者阿帕替尼的劑量中斷，25.4%的患者阿帕替尼劑量減少。提示卡瑞利珠單抗2周給藥、阿帕替尼每日口服375 mg，因用藥間隔期短、劑量較高，會增加不良事件的發(fā)生率，降低患者方案執(zhí)行的依從性、完整性，影響臨床療效。本研究采用的是低劑量阿帕替尼和3周方案的卡瑞利珠單抗，符合藥物的藥代動力學(xué)，不良反應(yīng)低，沒有患者因不良反應(yīng)中斷或停止治療，能確保了患者方案執(zhí)行的依從性和臨床療效。二是本研究中雖然含有三線、四線/五線接受雙艾方案治療的患者，但是PASSION研究證實(shí)雙艾方案對化療敏感（化療后≥90 d）和化療耐藥患者（化療后＜90 d或化療期間復(fù)發(fā)）均有效，兩亞組的ORR、mPF、mOS無顯著性差異，說明雙艾方案的臨床療效與既往化療方案沒有交叉耐藥，不受既往化療藥物的影響。本研究亞組分析結(jié)果有效者（完全緩解+部分緩解）的中位PFS為13.89個月，中位OS為32.73個月，顯著優(yōu)于穩(wěn)定者、進(jìn)展者，有效者的無進(jìn)展生存曲線和生存曲線在隨訪的后程均有一個平臺期（圖3、圖5），說明了免疫治療的一個顯著特點(diǎn)：一旦起效，療效持久，即部分患者可以從免疫治療中長期獲益。因生存期為終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)，需要較大的樣本量，本研究樣本量小，檢驗(yàn)效能存在不足，需要今后擴(kuò)大樣本量。

圖3 小細(xì)胞肺癌患者亞組無進(jìn)展生存曲線

圖4 小細(xì)胞肺癌患者生存曲線

圖5 小細(xì)胞肺癌患者亞組生存曲線

在本研究中，250 mg/d的阿帕替尼聯(lián)合3周給藥的卡瑞利珠單抗耐受性良好，觀察到的不良反應(yīng)與已報(bào)道的數(shù)據(jù)基本一致[12]，沒有出現(xiàn)意外毒性，沒有患者中斷或減量治療。不良反應(yīng)發(fā)生率較高的為高血壓、甲狀腺功能減退、手足綜合征、蛋白尿等，主要為1～2級不良反應(yīng)?？ㄈ鹄閱慰箚嗡幹委煹牟涣挤磻?yīng)反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）發(fā)生率為74%，在本研究中RCCEP的發(fā)生率為16.67%，為1～2級，沒有出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，說明阿帕替尼的抗血管生成作用，能夠降低RCCEP的發(fā)生。免疫性糖尿病 1例，經(jīng)過對癥治療后緩解，不影響后續(xù)治療。

總之，研究表明，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗后線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌有臨床療效和安全性，提供了一種有前景的治療策略。