張 鋒，平玉坤，宋景貴

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河南 新鄉(xiāng) 453002)

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指發(fā)生于腦卒中后的一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征,是腦卒中后常見的神經(jīng)精神并發(fā)癥之一。流行病學(xué)資料顯示,PSD在腦卒中后5 a內(nèi)的發(fā)病率可達(dá)31.0%,嚴(yán)重影響腦卒中后患者的認(rèn)知功能和疾病的恢復(fù),給家庭和社會帶來了巨大的健康及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。PSD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,涉及生物學(xué)機(jī)制和社會心理學(xué)機(jī)制,其中生物學(xué)機(jī)制包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)亢進(jìn)、神經(jīng)炎癥激活、氧化應(yīng)激等,但具體機(jī)制目前尚無明確定論[2]。近年來,氧化應(yīng)激在PSD的發(fā)病進(jìn)程中的作用逐漸得到重視,相應(yīng)的抗氧化治療也受到人們的關(guān)注。本文就氧化應(yīng)激與PSD的關(guān)系以及PSD抗氧化治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,以期從氧化應(yīng)激的角度進(jìn)一步優(yōu)化PSD的診療方案。

1 氧化應(yīng)激

機(jī)體在進(jìn)行有氧代謝時可產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS),而ROS可發(fā)揮細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)有絲分裂及免疫防御等作用,參與機(jī)體正常生理調(diào)節(jié)。正常情況下,體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生和清除處于平衡狀態(tài);但當(dāng)氧自由基產(chǎn)生過多或體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)出現(xiàn)障礙時,體內(nèi)氧自由基代謝就會出現(xiàn)失衡,導(dǎo)致自由基蓄積,攻擊機(jī)體,即為氧化應(yīng)激[3]。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是導(dǎo)致許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要因素,例如慢性神經(jīng)退行性病變、腦卒中和抑郁癥等[4]。

氧化應(yīng)激對組織細(xì)胞具有明顯的損害作用,其機(jī)制包括脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)變性、DNA損傷和激活相關(guān)信號通路等。過量的自由基可與細(xì)胞的脂質(zhì)發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化,進(jìn)而破壞細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的結(jié)構(gòu)和功能,影響細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)以及信號傳導(dǎo),甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而蛋白質(zhì)和DNA也可被氧化修飾,從而改變其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和功能,進(jìn)而改變機(jī)體正常的生理過程,導(dǎo)致疾病的發(fā)生。研究表明,ROS可激活核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號通路和相關(guān)的凋亡通路發(fā)揮作用[5-6]。

與其他器官相比,腦組織更易受到氧化應(yīng)激的損害。究其原因:首先,腦神經(jīng)元中抗氧化酶活性低,氧化應(yīng)激在發(fā)生腦卒中時及在恢復(fù)過程中不能及時、有效地被消除;其次,腦組織中富含脂質(zhì),脂質(zhì)對自由基的損傷較敏感,而且脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)等對神經(jīng)元也有損傷作用;再次,與其他器官相比,腦組織的耗氧量較高,導(dǎo)致腦組織產(chǎn)生更多的ROS[7]。

2 氧化應(yīng)激在PSD發(fā)病中的作用

研究表明,PSD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平發(fā)生了顯著改變。一項關(guān)于PSD患者血漿非酶類抗氧化物水平的研究發(fā)現(xiàn),PSD患者血清中抗氧化物膽紅素和尿酸水平均顯著低于正常對照組,說明PSD 患者體內(nèi)抗氧化水平下降,氧化應(yīng)激水平明顯升高[8]。CICHON等[9]研究發(fā)現(xiàn),PSD患者血漿蛋白的氧化修飾產(chǎn)物水平較對照組顯著升高,與老年抑郁量表評分呈正相關(guān);而過氧化氫酶水平顯著下降,與老年抑郁量表評分呈負(fù)相關(guān);證實PSD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平顯著增強(qiáng),且氧化應(yīng)激水平與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈明顯的正相關(guān)。

氧化應(yīng)激水平升高造成機(jī)體損傷所產(chǎn)生的相關(guān)物質(zhì)也成為PSD的重要生物標(biāo)志物,一些指標(biāo)還具有診斷PSD的潛質(zhì)。8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine,8-OHdG)為DNA受到氧化應(yīng)激損傷的產(chǎn)物,LIU等[10]研究發(fā)現(xiàn),卒中后入院24 h內(nèi)患者的血清8-OHdG水平與1個月后抑郁發(fā)病率和抑郁程度呈正相關(guān),據(jù)此提出血清中高水平8-OHdG是PSD的獨(dú)立預(yù)測因子。也有研究報道,入院時患者血清中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(malondialdehyde,MDA)[11]、8-異前列腺素F2α(8-iso-prostaglandin F2α,8-iso-PGF2α)[12]水平升高與急性卒中后患抑郁癥的風(fēng)險呈正相關(guān),且MDA可作為PSD的獨(dú)立預(yù)測因子,但早期血清中8-iso-PGF2α水平預(yù)測急性缺血性卒中后抑郁發(fā)生的價值較低。一項基于核磁共振的代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),PSD與非PSD患者的部分血漿代謝物水平有顯著差異,其中與氧化應(yīng)激損傷相關(guān)的二十二碳六烯酸、棕櫚酸和三甲基甘氨酸水平的降低與PSD相關(guān),這將有助于PSD診斷工具的研發(fā)[13]。

總之,PSD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯升高,原因可能存在多方面的因素,包括腦卒中后線粒體功能障礙、慢性心理或身體應(yīng)激以及衰老等[14-16]。

3 氧化應(yīng)激與PSD其他發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)

3.1 氧化應(yīng)激與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素和5-羥色胺,在人類情感以及認(rèn)知活動的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。目前研究認(rèn)為,在PSD發(fā)病中較為重要的是腦血管意外后單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂[17-18]。徐雁等[19]研究發(fā)現(xiàn),維生素E(vitamin E,VitE)治療可明顯改善慢性間斷性缺氧大鼠記憶能力,提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平,而VitE具有清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的能力,提示通過降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平可增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平,這反映了氧化應(yīng)激具有影響神經(jīng)遞質(zhì)的作用。方玲等[20]研究發(fā)現(xiàn),采用選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)氟西汀治療可改善PSD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,并降低大鼠氧化應(yīng)激水平;因此,學(xué)習(xí)記憶能力的改善可能與降低腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平相關(guān);這說明,5-HT水平升高可改善氧化應(yīng)激水平,但二者之間的相關(guān)性仍有待研究。目前,關(guān)于氧化應(yīng)激與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系研究較少,故氧化應(yīng)激與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)之間的具體關(guān)系還有待進(jìn)一步驗證。

3.2 氧化應(yīng)激與神經(jīng)炎癥

研究證明,神經(jīng)炎癥在PSD的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用,且抗炎治療對減輕PSD的癥狀具有一定效果[21]。氧化應(yīng)激與神經(jīng)炎癥之間有著十分密切的聯(lián)系:一方面,ROS的過量產(chǎn)生可促進(jìn)糖原合酶激酶3表達(dá),進(jìn)而通過單核細(xì)胞中的Toll樣受體激活NF-κB,從而導(dǎo)致白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β和腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)錄增加,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng);同時ROS也可通過活化的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3誘導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生;而氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA和脂質(zhì)損傷的產(chǎn)物如8-氧-鳥嘌呤、8-異前列腺素也可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。另一方面,在炎癥反應(yīng)過程中,中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會產(chǎn)生大量 ROS,可誘導(dǎo)局部氧化應(yīng)激和組織損傷;另外,IL-6等炎癥因子可通過促進(jìn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的表達(dá)來誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生[22]。SWARDFAGER等[23]研究發(fā)現(xiàn),PSD患者抑郁程度與血清IL-17水平相關(guān),且PSD患者血清中IL-17水平與過氧化氫水平相關(guān),而無抑郁癥狀的患者則無此現(xiàn)象?？傊?炎癥與氧化應(yīng)激共同存在于PSD的發(fā)病過程中,且二者之間相互影響、共同作用。

3.3 氧化應(yīng)激與HPA軸亢進(jìn)

HPA軸主要由下丘腦、腦垂體和腎上腺組成,是調(diào)節(jié)壓力反應(yīng)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn),PSD患者的皮質(zhì)醇及HPA軸相應(yīng)受體的表達(dá)明顯升高,存在HPA軸亢進(jìn)[24]。氧化應(yīng)激與HPA軸之間也存在一定的聯(lián)系。COLALANNA等[25]在心理社會應(yīng)激大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn),慢性心理壓力可導(dǎo)致下丘腦中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的表達(dá)和氧化應(yīng)激的早期升高,進(jìn)而引起HPA軸亢進(jìn),在給予抗氧化劑阿樸西寧治療后HPA軸亢進(jìn)被抑制,從而改善了大鼠的抑郁樣行為。ASCHBACHER等[26]研究發(fā)現(xiàn),長期壓力會導(dǎo)致女性血清中氧化應(yīng)激水平升高,且皮質(zhì)醇水平也明顯升高,這說明氧化應(yīng)激可引發(fā)HPA軸亢進(jìn),從而增加皮質(zhì)醇的分泌。綜上,氧化應(yīng)激水平升高是影響PSD患者HPA軸亢進(jìn)的因素之一。

3.4 氧化應(yīng)激與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子異常表達(dá)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員,廣泛分布于皮質(zhì)和海馬之中,具有營養(yǎng)神經(jīng)及促進(jìn)神經(jīng)再生等功能。研究發(fā)現(xiàn),PSD大鼠海馬組織和血漿中BDNF的表達(dá)均明顯降低,而經(jīng)抗抑郁治療后,BDNF的表達(dá)水平顯著升高[27]。BDNF可促進(jìn)一些抗氧化酶的表達(dá),從而發(fā)揮拮抗氧化應(yīng)激的作用。有研究發(fā)現(xiàn),抑制大鼠海馬組織中BDNF的表達(dá)可減少核因子e2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related,Nrf2)易位至細(xì)胞核,從而減少Nrf2信號通路下游相關(guān)抗氧化酶的表達(dá),進(jìn)而加重氧化應(yīng)激;而在體內(nèi)應(yīng)用BNDF的下游通路上的酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)的選擇性激動劑7,8-DHF后,進(jìn)入細(xì)胞核的Nrf2明顯增加,并增加了抗氧化酶類的表達(dá),減少了氧化應(yīng)激水平[28]。譚慧英等[29]研究表明,硫化氫可通過激活海馬組織中BDNF-TrkB通路促進(jìn)BDNF表達(dá),以拮抗慢性不可預(yù)知溫和刺激所誘導(dǎo)的大鼠海馬氧化應(yīng)激,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。雖然尚無相關(guān)研究探討PSD患者氧化應(yīng)激與BDNF之間的關(guān)系,但PSD患者體內(nèi) BDNF 水平下降是明確的,推測BDNF水平降低可導(dǎo)致機(jī)體拮抗氧化應(yīng)激能力下降,使氧化應(yīng)激水平進(jìn)一步升高,從而對疾病產(chǎn)生多重影響。這提示,可嘗試應(yīng)用促進(jìn)BDNF表達(dá)的藥物治療PSD。

4 PSD的抗氧化治療

目前用于治療PSD的藥物主要是抗抑郁藥,特別是SSRIs已作為臨床一線用藥,但仍有部分患者因藥物之間的相互作用以及藥物的不良反應(yīng)等而達(dá)不到滿意效果[30]。氧化應(yīng)激貫穿于PSD的發(fā)生發(fā)展之中,減輕腦組織中氧化應(yīng)激水平、提高機(jī)體抗氧化能力可能會促進(jìn)PSD的恢復(fù)。DI LORENZO等[31]研究表明,綠茶和γ-氨基丁酸綠茶的抗氧化活性物質(zhì)可降低PSD模型小鼠的氧化應(yīng)激水平,從而改善小鼠的抑郁樣行為。NABAVI等[32]研究發(fā)現(xiàn),腹腔注射沒食子酸及其2種合成類似物M3OMG和P3OMG后,可對PSD小鼠產(chǎn)生抗氧化以及抗抑郁樣作用,且呈劑量依賴性。另有研究發(fā)現(xiàn),產(chǎn)自意大利中部的金絲桃屬的紅漿果的水提取物[33]、產(chǎn)自智利的馬基莓提取物[34]具有類似抗氧化以及抗抑郁樣效果。上述基礎(chǔ)研究均為通過給予相應(yīng)的抗氧化物質(zhì)來降低機(jī)體的氧化應(yīng)激水平,且僅停留于抑郁癥狀得到改善層面,并未深入探討其抗氧化作用改善抑郁癥狀的相關(guān)機(jī)制。與此不同,HOU等[35]研究發(fā)現(xiàn),Nrf2激動劑CDDO-Im可通過激活Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)信號通路來改善PSD大鼠的抑郁樣行為,而Nrf2/ARE信號通路是經(jīng)典的細(xì)胞抗氧化應(yīng)激損傷信號通路,這提示氧化應(yīng)激參與了PSD的發(fā)生且為關(guān)鍵因素,因此,Nrf2/ARE信號通路也可成為PSD抗氧化治療的靶點(diǎn)之一。

相關(guān)臨床研究也表明,抗氧化在PSD的治療和預(yù)防中發(fā)揮了重要作用。一項針對60例PSD患者的研究發(fā)現(xiàn),氟伏沙明聯(lián)合抗氧化劑 cytoflavin 治療100 d后較氟伏沙明單藥治療效果更好,并建議在聯(lián)合治療時需要考慮患者抑郁程度和氧化應(yīng)激水平[36]。而羅宋寶等[37]研究顯示,于腦梗死急性期在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用抗氧化劑艾地苯醌可顯著降低PSD的發(fā)病率,達(dá)到預(yù)防的目的。此外,還有研究報道,逍遙散[38]、針刺[39]等一些中醫(yī)治療也可降低氧化應(yīng)激水平并改善PSD癥狀,但其發(fā)揮抗氧化作用的相關(guān)機(jī)制以及改善癥狀的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

5 結(jié)論

PSD發(fā)生發(fā)展中機(jī)體的氧化應(yīng)激水平升高,且氧化應(yīng)激與其他的發(fā)病機(jī)制之間存在一定相互作用,影響PSD的發(fā)生發(fā)展。但PSD發(fā)生發(fā)展中氧化應(yīng)激產(chǎn)生的具體機(jī)制以及發(fā)揮作用的相關(guān)通路還不十分明確,這需要今后更加深入地研究。此外,目前的研究發(fā)現(xiàn)一些藥物能夠通過改善氧化應(yīng)激水平達(dá)到治療或預(yù)防PSD的目的;但此類研究較少,且大部分為基礎(chǔ)研究,缺乏大樣本的臨床試驗的證據(jù)。因此,相關(guān)抗氧化劑的應(yīng)用還有較多問題需要解決,包括給藥劑量、最佳治療時間及是否需要聯(lián)合用藥或預(yù)防給藥等。