林福根

（廈門(mén)市第三醫(yī)院，福建 廈門(mén) 361000）

冠心病是臨床常見(jiàn)心血管疾病，多發(fā)生于老年群體，主要表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化及粥樣硬化斑塊的形成，可引起心肌缺血、缺氧而誘發(fā)心肌功能障礙；近年來(lái)隨著全球老齡化的加劇，其發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[1]。目前冠心病治療策略不斷提高，但仍有部分患者發(fā)生不良心血管事件甚至死亡，嚴(yán)重威脅患者生命。因此，早期預(yù)測(cè)和及時(shí)治療是減少心血管事件發(fā)生的重要手段。晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）可刺激炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，sRAGE 是RAGE 胞外段，被認(rèn)為是炎癥保護(hù)性因子，可阻止炎癥配體與RAGE 膜結(jié)合，作為配體誘餌，防止RAGE 引起的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[2]。Apo-A 是一種多功能的蛋白質(zhì)，有抗炎抗氧化作用，可體內(nèi)過(guò)多的膽固醇清除，將其和高密度脂蛋白進(jìn)行整合逆轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中；血管生成素樣蛋白（Angptl4）是脂蛋白脂肪酶（LPL）的一種抑制劑，可減少脂質(zhì)吸收，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[3，4]。三種指標(biāo)均與冠心病關(guān)系密切，但對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。因此，本研究旨在探討冠心病患者sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平變化，并分析其對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1月至2022年1月我院接診的87 例冠心病患者為本研究對(duì)象，設(shè)為病例組，根據(jù)Gensini 分?jǐn)?shù)將其分為三組：低危組（≤15 分）25 例，中危組（15 分＜Gensini 分?jǐn)?shù)≤30 分）38 例，高危組（Gensini 分?jǐn)?shù)＞30 分）24 例；同時(shí)選擇同期在我院進(jìn)行體檢的健康人80 例為對(duì)照組。冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[5]、《急性冠脈綜合征急診快速診治指南》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷通過(guò)癥狀、心電圖、肌鈣蛋白結(jié)果，結(jié)合運(yùn)動(dòng)平板、冠脈CTA 或冠脈造影結(jié)果確診。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無(wú)生命危險(xiǎn)；（3）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）放棄治療者；（2）生活能力喪失者；（3）濫用藥物者；（4）酗酒者；（5）不能自行呼吸者；（6）中途退出者。

1.2 方 法

1.2.1 采集兩組對(duì)象入組后第2 d 清晨空腹靜脈血，以3 000 r/min 的速度進(jìn)行離心，離心半徑10 cm，時(shí)間10 min，提取上層血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平[試劑盒購(gòu)于赫澎（上海）生物科技有公司]，儀器均使用Formacs TOC/TN 分析儀。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行，采用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性；采用受試者工作特征曲線分析受試者工作特征曲線的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.2.2 根據(jù)Gensini 分?jǐn)?shù)將患者分為三組：低危組（≤15 分）25 例，中危組（15 分＜Gensini 分?jǐn)?shù)≤30分）38 例，高危組（Gensini 分?jǐn)?shù)＞30 分）24 例，Gensini 分值越高，代表冠脈狹窄程度越高。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 記錄兩組一般資料：冠心病類(lèi)型、性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；

1.3.2 記錄血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平；

1.3.3 記錄心血管不良事件：再發(fā)心肌梗死、頑固性心絞痛、再次冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、心力衰竭和心源性死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 24.0 軟件包處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析使用Spearman 相關(guān)系數(shù)，使用受試者工作特征曲線（ROC）分析血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 的診斷價(jià)值，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

病例組病程1-7年，平均（5.05±1.17）年，其中穩(wěn)定型心絞痛20 例，不穩(wěn)定型心絞痛43 例，心肌梗死24 例；兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平比較

病例組患者血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平顯著低于對(duì)照組，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見(jiàn)表2。

表2 兩組sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平比較（±s）

表2 兩組sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平比較（±s）

組別病例組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)（n）87 80 sRAGE（pg/mL）461.34±101.35 868.52±254.56 13.782 0.000 Apo-A（g/L）10.31±3.12 15.54±5.46 7.676 0.000 Angptl4（ng/mL）22.45±5.14 43.60±7.71 21.011 0.000?

2.3 不同病情嚴(yán)重程度sRAGE、Apo-A、Angptl4水平比較

低危組患者血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平顯著高于中危組、高危組患者，中危組患者血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平顯著高于高危組患者，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同病情嚴(yán)重程度sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平比較（±s）

表3 不同病情嚴(yán)重程度sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平比較（±s）

組別低危組中危組高危組F 值P 值例數(shù)（n）25 38 24 sRAGE（pg/mL）523.25±103.52 458.56±104.04 401.25±108.59 8.264 0.001 Apo-A（g/L）12.15±3.08 10.16±3.41 8.63±3.16 7.251 0.001 Angptl4（ng/mL）29.56±5.08 21.89±5.09 15.93±5.38 42.979 0.000

2.4 血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 與冠心病患者病情程度的相關(guān)性分析

將病情程度作為因變量，將血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 水平分別作為自變量，在相關(guān)性分析結(jié)果中顯示，血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 和病情程度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 與冠心病患者病情程度的相關(guān)性分析

2.5 血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件的ROC 曲線

ROC 結(jié)果顯示，血清sRAGE 預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件的AUC 為0.929，靈敏度為85.00%，特異度為96.60%，截?cái)嘀禐?63.97 pg/mL；血清Apo-A 預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件的AUC 為0.767，靈敏度65.00%，特異度為85.10%，截?cái)嘀禐?3.54 g/L；血清Angptl4 預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件的AUC 為0.993，靈敏度為91.30%，特異度94.30%，截?cái)嘀禐?0.63 ng/mL（P＜0.05），見(jiàn)圖1、表5。

圖1 血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件的ROC 曲線

表5 血清sRAGE、Apo-A、Angptl4 預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件的ROC 曲線

3 討 論

冠心病是由冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化引起的冠狀動(dòng)脈閉塞引起的疾病，導(dǎo)致心肌供血不足，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與糖尿病、高血壓、高血脂等因素有關(guān)，如果不加以治療，它會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，增加不良心血管事件的發(fā)生率。冠心病發(fā)病率和病死率較高，已成為危害人們生命的公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)調(diào)查顯示，我國(guó)冠心病死亡人數(shù)位居全球第2 位，其中我國(guó)城市居民患病率為1.3%-2.5%，農(nóng)村居民患病率為1.08%，嚴(yán)重影響患者日常生活[7]。因此，尋找與冠心病相關(guān)的標(biāo)志物，判斷疾病的嚴(yán)重程度，并盡早預(yù)防，對(duì)降低不良心血管事件的發(fā)生有重要意義。

研究顯示，晚期糖基化終產(chǎn)物與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)。RAGE 是晚期糖基化終產(chǎn)物的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，參與多種疾病的發(fā)生[8]。sRAGE 是RAGE的殘缺結(jié)構(gòu)，能抑制血管損傷，延緩內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化，近年來(lái)被證實(shí)，sRAGE 是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。本研究結(jié)果顯示，冠心病患者sRAGE 水平顯著低于健康人群，低危組患者血清sRAGE 水平顯著高于中危組、高危組患者，中危組患者血清sRAGE 水平顯著高于高危組患者，且與病情程度呈負(fù)相關(guān)。分析其原因可能是因?yàn)楣谛牟“l(fā)生后，機(jī)體出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，伴持續(xù)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使RAGE 關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并在高脂血癥背景下誘導(dǎo)核結(jié)合因子炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)。在這一點(diǎn)上，sRAGE 被補(bǔ)償性降低以防止動(dòng)脈粥樣硬化，因此在冠心病中呈低表達(dá)。Apo-A 是血漿高密度脂蛋白的主要載脂蛋白，可抑制血管壁內(nèi)平滑肌細(xì)胞攝取低密度脂蛋白，促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，清除動(dòng)脈斑塊中的膽固醇，防止膽固醇在細(xì)胞內(nèi)過(guò)多堆積[10]。研究顯示，Apo-A 參與心肌梗死的發(fā)展，是急性心肌梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。本研究結(jié)果顯示，冠心病患者Apo-A 水平顯著低于健康人群，低危組患者血清Apo-A 水平顯著高于中危組、高危組患者，中危組患者血清Apo-A 水平顯著高于高危組患者，且與病情程度呈負(fù)相關(guān)，提示Apo-A 在冠心病中呈低表達(dá)，且可隨著疾病的嚴(yán)重程度而降低，可作為預(yù)測(cè)疾病的標(biāo)志物。

Angptl 是新發(fā)現(xiàn)的參與血管生成的分泌型蛋白，Angptl4 是其中的成員之一，是脂蛋白脂肪酶的一種抑制劑，減少脂肪組織儲(chǔ)量，減緩冠心病的發(fā)展，參與體內(nèi)參與血管生成、糖脂代謝等多個(gè)過(guò)程，研究顯示，Angptl4 可抑制脂蛋白脂肪酶活性，降低血漿中非酯化脂肪酸的水平，在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中有一定作用[12]。本研究結(jié)果顯示，冠心病患者Angptl4水平顯著低于健康人群，低危組患者血清Angptl4水平顯著高于中危組、高危組患者，中危組患者血清Angptl4 水平顯著高于高危組患者，且與病情程度呈負(fù)相關(guān)，提示Angptl4 在冠心病中表達(dá)較低，參與冠心病的病變過(guò)程，可隨著疾病的進(jìn)展而發(fā)生變化。分析其原因可能是因?yàn)锳ngptl4 有降低脂蛋白脂肪酶活性的功能，而其水平降低易使不穩(wěn)定斑塊破裂，加劇冠狀動(dòng)脈狹窄。本研究進(jìn)一步ROC 結(jié)果顯示，血清sRAGE 預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件的AUC為0.929，血清Apo-A 預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件的AUC 為0.767，血清Angptl4 預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件的AUC 為0.993，靈敏度為91.30%，特異度94.30%，截?cái)嘀禐?0.63 ng/mL，提示sRAGE、Apo-A、Angptl4 對(duì)預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生心血管事件有較高的價(jià)值，對(duì)sRAGE、Apo-A、Angptl4 進(jìn)行早期檢測(cè)可及時(shí)評(píng)估病情，可減少心血管事件的發(fā)生。分析其原因可能是因?yàn)锳ngptl4 在常態(tài)下通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的黏附，降低對(duì)脂蛋白脂肪酶的攝取，在冠心病中起保護(hù)作用。

綜上所述，在冠心病患者中，sRAGE、Apo-A、Angptl4 表達(dá)異常，與病情程度之間關(guān)系密切，且在心血管事件的發(fā)生中有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床應(yīng)用價(jià)值高。