梁玉霞 華卉娟 趙 波

1）甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030 2）聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與遺傳因素、胰島素抵抗及不健康飲食習(xí)慣密切相關(guān)的慢性肝病［1］。在過去20年中，NAFLD 發(fā)病率逐年上升，約占世界人口的25%，已成為最常見的慢性肝?。?］。多項(xiàng)臨床研究提示NAFLD 可能與記憶力、視覺空間和執(zhí)行功能障礙、腦功能異常及腦總體積下降等密切相關(guān)［3-6］，其病理機(jī)制包括腦血管改變、神經(jīng)炎癥及腦胰島素抵抗等［7］。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種以認(rèn)知能力下降為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致癡呆的最常見病因。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD與AD 存在密切聯(lián)系［8］。兩項(xiàng)分別針對中國及韓國60歲以上老年人的流行病學(xué)調(diào)查均顯示，NAFLD 提高了老年人AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。此外蛋白互作分析發(fā)現(xiàn)NAFLD與AD共表達(dá)基因多達(dá)190個(gè)，同時(shí)二者共享長鏈脂肪酸信號通路及碳水化合物代謝等多種信號通路［11］，提示NAFLD 與AD 可能存在共同的病理機(jī)制。本研究對近年來NAFLD與AD相關(guān)研究及其可能的病理機(jī)制做一綜述。

1 β淀粉樣蛋白清除障礙

大腦β淀粉樣蛋白（amyloid-beta，Aβ）異常沉積在AD 的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，Aβ清除功能障礙是其主要原因［12］。近年來研究發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠的外周系統(tǒng)中存在腦源性Aβ的生理代謝過程，高水平的Aβ可以從大腦流向外周并在外周分解，肝臟作為清除外周代謝物的最大器官，參與Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)及外周血液中Aβ清除過程并以此調(diào)節(jié)大腦中的Aβ水平［13-14］。NAFLD 與早期阿爾茨海默病病理之間可能存在關(guān)聯(lián)［15］，影響上述過程并參與AD發(fā)病。

1.1 NAFLD 影響大腦Aβ向外周轉(zhuǎn)運(yùn)過程腦源性A β 主要與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein-1，LRP-1）結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)至外周［16］，LRP-1 是肝細(xì)胞吞噬Aβ的主要受體，AD患者肝臟中LRP-1的表達(dá)和肝臟中Aβ的攝取顯著降低，Aβ外周運(yùn)輸和清除受損，加重腦Aβ沉積［17］。動物實(shí)驗(yàn)表明，NAFLD可以導(dǎo)致大腦LRP-1 表達(dá)降低，損傷大腦Aβ向外周轉(zhuǎn)運(yùn)功能，導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ沉積，加速大腦Aβ斑塊形成［18］。

1.2 NAFLD 影響外周Aβ代謝外周Aβ在循環(huán)胰島素樣生長因子I（insulin-like growth factor I，IGF-I）及載脂蛋白E等多種分子的作用下［19］，通過肝細(xì)胞內(nèi)直接降解或通過調(diào)節(jié)肝介導(dǎo)的白蛋白水平和Aβ相關(guān)的脂質(zhì)代謝間接清除［8］。因此作為負(fù)責(zé)人體蛋白質(zhì)合成和代謝解毒的主要器官，健康的肝臟在Aβ外周代謝和降解中起重要作用［20-21］。NAFLD相關(guān)的肝功能損害可以直接影響肝臟Aβ清除功能。一項(xiàng)針對老年人的臨床研究表明，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶比值升高等是NAFLD 相關(guān)肝功能損害的指標(biāo)與Aβ沉積增加及認(rèn)知功能下降有關(guān)［22］。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)與正常小鼠相比，高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD 小鼠循環(huán)IGF-I水平升高，外周Aβ分解效率下降［23］。NAFLD還會導(dǎo)致負(fù)責(zé)肝臟Aβ降解的胰島素降解酶表達(dá)減少，導(dǎo)致肝臟Aβ蓄積［24］。

1.3 NAFLD 影響Aβ由外周向大腦轉(zhuǎn)運(yùn)過程循環(huán)中Aβ主要通過晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptors of advance glycation end products，RAGE）轉(zhuǎn)運(yùn)回大腦，NAFLD 可以提高RAGE 表達(dá)水平［25］，介導(dǎo)外周Aβ向腦內(nèi)過度轉(zhuǎn)運(yùn)并沉積于大腦，誘發(fā)AD 模型小鼠認(rèn)知障礙［26］。上述研究結(jié)果表明，NAFLD 通過影響Aβ 轉(zhuǎn)運(yùn)和外周清除過程使外周Aβ清除失衡，導(dǎo)致Aβ循環(huán)水平升高和淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)加重，加速AD進(jìn)程。

2 神經(jīng)炎癥反應(yīng)

以小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活為核心病理機(jī)制的神經(jīng)炎性反應(yīng)在阿爾茨海默病中起重要作用［27-28］。NAFLD相關(guān)的炎癥通路激活后可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素6（inter leukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（inter leukin 1β，IL-1β）等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放［29］。隨著疾病進(jìn)展NAFLD 可誘發(fā)全身性的血管內(nèi)皮功能障礙，循環(huán)中炎性分子隨之進(jìn)入大腦［30］。NAFLD小鼠大腦中TNF-α mRNA表達(dá)比對照組小鼠高38%［31］，進(jìn)而誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。KIM等［18］利用野生型和AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明，高脂飲食可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠中出現(xiàn)NAFLD和急性肝臟炎癥，隨后出現(xiàn)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，恢復(fù)正常飲食后小鼠NAFLD 癥狀及神經(jīng)炎癥反應(yīng)同步減輕，提示NAFLD 動物肝臟癥狀嚴(yán)重程度與神經(jīng)炎癥具有相關(guān)性。

NAFLD相關(guān)的脂肪因子表達(dá)異常也可誘發(fā)神經(jīng)炎癥。脂載蛋白2（lipocalin 2，Lcn2）是一種促炎脂肪細(xì)胞因子，在高脂飲食喂養(yǎng)小鼠血清和肝臟中發(fā)現(xiàn)Lcn2 表達(dá)水平顯著升高［32］，可誘導(dǎo)高遷移率族蛋白1的釋放，進(jìn)一步激活toll樣受體4（TLR4）/ NF-κB信號通路，釋放IL-6 和IL-1β等多種促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥［33］。髓系細(xì)胞2 中表達(dá)觸發(fā)受體（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，減少Aβ斑塊沉積［34］，NAFLD 患者TREM2 表達(dá)水平明顯降低，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞免疫吞噬功能降低，增加AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［35］。上述結(jié)果提示，盡管NAFLD相關(guān)的腦內(nèi)炎癥標(biāo)志物在腦脊液水平變化程度還未達(dá)到足以成為AD 生物學(xué)標(biāo)志物的程度，但NAFLD 誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥仍是誘發(fā)神經(jīng)退行性變并加速AD 的進(jìn)程的重要因素［36］。

3 腦灌注不足

NAFLD 與腦血流下降存在相關(guān)性［37］。NAFLD患者大腦中動脈搏動指數(shù)升高，其供血區(qū)域腦血流量降低［38］。在經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的NAFLD患者中，即使調(diào)整了高密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、血壓及體重指數(shù)等代謝綜合征變量和組織學(xué)嚴(yán)重程度，仍可觀察到在患者大腦后扣帶回皮質(zhì)及左半卵圓中心區(qū)域腦灌注下降，并且這種局部低灌注發(fā)生在代謝綜合征的其他肝外表現(xiàn)或動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素出現(xiàn)之前，提示微血管功能病變是NAFLD誘發(fā)腦灌注下降的重要機(jī)制［39］。女性NAFLD 患者額葉中的腦氧血紅蛋白濃度下降，并與語言能力測試評分降低相關(guān)，提示NAFLD 患者大腦活動減少，并且與腦血容量減少有密切聯(lián)系［40］。

腦灌注不足與認(rèn)知能力下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［41］。動物及人群研究發(fā)現(xiàn)AD組腦灌注明顯下降［42-43］，提示微血管功能障礙引起腦血流量改變，并導(dǎo)致AD相關(guān)認(rèn)知障礙［44］。PIN?ON等［31］給予6月齡APP/PS1小鼠喂食高脂飲食18周以誘導(dǎo)NAFLD并利用7T核磁共振對小鼠腦灌注進(jìn)行定量檢測，喂食標(biāo)準(zhǔn)飲食的APP/PS1 小鼠腦灌注與野生型小鼠相比無明顯變化，而NAFLD 組小鼠腦灌注降低20%，且NAFLD 組小鼠認(rèn)知能力較標(biāo)準(zhǔn)飲食組明顯下降，提示NAFLD參與AD 早期腦灌注改變。NAFLD 相關(guān)的凝血因子含量異常［45］、血管內(nèi)皮功能障礙［46］及動脈粥樣硬化［47］均可能誘發(fā)腦微血管改變。微血管病變會影響局部血流并損傷神經(jīng)-血管耦合，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成抑制，無氧糖酵解增加、神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常和能量代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致血管周圍組織損傷及神經(jīng)元變性［48］。隨著病情進(jìn)展，當(dāng)血管容量平均減少16%～65%時(shí)，腦血管灌注明顯下降，從而誘發(fā)或加重Aβ沉積［49］。

4 胰島素抵抗

胰島素抵抗與NAFLD 關(guān)系密切。胰島素信號傳導(dǎo)異常導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚，并通過肝臟途徑改變游離脂肪酸降解，引發(fā)NAFLD發(fā)病并最終導(dǎo)致肝功能衰竭，因此胰島素抵抗是NAFLD進(jìn)展的重要標(biāo)志［50］。在患有NAFLD 的2 型糖尿病患者中，記憶力損害與胰島素抵抗程度顯著相關(guān)，預(yù)防早期胰島素抵抗有助于延緩患者認(rèn)知障礙進(jìn)展速度［51］，提示胰島素抵抗是影響NAFLD 患者認(rèn)知功能的重要因素。

GAGGINI等［52］發(fā)現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展NAFLD患者腦內(nèi)胰島素水平升高，誘導(dǎo)大腦胰島素抵抗。大腦胰島素抵抗是指神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性降低［53］，由于胰島素受體存在于海馬、下丘腦和大腦皮層等多個(gè)大腦區(qū)域，胰島素通過調(diào)節(jié)長時(shí)程增強(qiáng)影響海馬突觸可塑性和記憶形成［54］，因此大腦胰島素抵抗可導(dǎo)致乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常、突觸重塑受損、記憶形成不良和認(rèn)知功能障礙［55］，被認(rèn)為是AD 發(fā)病和疾病進(jìn)展的重要病理機(jī)制。動物研究表明大腦胰島素抵抗可損傷胰島素信號通路信號傳遞過程，阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）等下游通路，阻礙了軸突發(fā)育、突觸形成及Aβ清除等多種生理功能［56］。大腦胰島素抵抗還影響糖原合成酶激酶-3的活性，導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化并沉積［57］。受損的胰島素信號通路、Aβ沉積和tau 蛋白代謝異常相互作用，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致AD 動物細(xì)胞功能障礙和神經(jīng)元死亡，加速AD病理進(jìn)展和認(rèn)知能力下降［58-59］。另一方面，改善NAFLD 導(dǎo)致的糖代謝功能障礙可以減輕NAFLD 動物認(rèn)知損傷，其機(jī)制可能與恢復(fù)海馬突觸可塑性有關(guān)［60］。上述研究表明，胰島素抵抗不僅是NAFLD與AD 共同的風(fēng)險(xiǎn)因素［61］，還可能介導(dǎo)了NAFLD 與AD之間的聯(lián)系，調(diào)節(jié)胰島素抵抗可能同時(shí)降低NAFLD發(fā)展和AD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［62］。

5 結(jié)論與展望

目前AD尚缺乏有效的治療手段，因此預(yù)防和早期干預(yù)危險(xiǎn)因素對于降低AD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及減緩認(rèn)知障礙進(jìn)展速度極為重要。作為成年人最常見的慢性肝病，NAFLD 與AD 的相關(guān)性研究日益引起重視。但限于肝活檢尚無法在一般人群中推行，多數(shù)研究僅能依靠腹部彩超及CT結(jié)果進(jìn)行對NAFLD診斷，缺乏肝臟組織學(xué)評價(jià)，因此臨床研究證據(jù)強(qiáng)度不足。但未來隨著對NAFLD及AD共同病理機(jī)制研究的深入，有望從肝-腦軸角度對AD 的預(yù)防和治療形成新的突破。