井巧,胡園園,馬寧飛,陳炎卿

乳腺癌是全球女性常見惡性腫瘤,死亡率較高,且其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì),嚴(yán)重影響女性健康[1]。既往研究[2]表明,原位乳腺癌患者5年生存率可高達(dá)99%,但晚期乳腺癌患者生存僅為26%,因而臨床早期診斷并給予有效治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。新輔助化療是一種在手術(shù)治療前開展全身化療進(jìn)行腫瘤降期,獲取化療藥物敏感性、指導(dǎo)后續(xù)治療的有效治療方式[3]。既往研究[4]表明,新輔助化療有效性可達(dá)到60%～90%,但存在部分患者對(duì)新輔助化療敏感不佳。因而臨床需尋找有效方式對(duì)新輔助化療療效進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估,利于調(diào)整化療方案,提高生存期。超聲檢查是臨床廣泛使用的良惡性乳腺病灶鑒別診斷方式,常規(guī)超聲(ultrasonic,US)可通過(guò)乳腺病灶形態(tài)、內(nèi)部回聲、方位、周圍組織變化、邊緣等診斷乳腺病灶良惡性[5]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)、超聲彈性成像 ( ultrasound elastography,UE)、自動(dòng)乳腺全容積成像( automated breast vol- ume scanner, ABVS)是新型超聲診斷技術(shù),較傳統(tǒng)超聲診斷可提供很多價(jià)值性信息。但臨床有關(guān)四項(xiàng)聯(lián)合多模態(tài)超聲診斷乳腺良惡性病灶的相關(guān)研究較少?；诖?本研究旨在探討多模態(tài)超聲技術(shù)對(duì)乳腺良惡性病灶的診斷及在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019年5月—2021年5月本院就診的60例女性乳腺病變患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。年齡24～70(40.18±9.58)歲,病變最大徑0.8～8.5(3.45±1.68)cm?；颊呔诒驹盒蠻S、CEUS、UE、ABVS檢查與病理活檢。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病灶未經(jīng)任何相關(guān)處理與治療(切除或放化療);(2)乳腺癌患者新輔助化療前均經(jīng)病理活檢,明確病理類型,且無(wú)化療禁忌證,完成4～8期新輔助化療后行手術(shù)治療患者;(3)分別于新輔助化療前后進(jìn)行US、CEUS、UE、ABVS檢查;(4)患者及家屬均知情同意并簽署承諾書者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變影響治療或療效評(píng)判者;(2)乳腺明顯囊性病灶或有乳腺植入體存在;(3)既往乳腺切除術(shù)或活檢術(shù)者;(4)其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移者;(5)其他部位原發(fā)灶者;(6)妊娠期、哺乳期女性;(7)認(rèn)知障礙不能配合本研究者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 方法 儀器為S2000西門子超聲診斷儀,且具備CEUS、 UE 及ABVS成像系統(tǒng),18L6HD手持式高頻探頭,設(shè)置頻率為5.5～18 MHz,14L5BV ABVS成像系統(tǒng)探頭,設(shè)置頻率為5～14 MHz。取側(cè)臥位、上舉雙上肢,雙乳充分暴露。適當(dāng)足量涂抹耦合劑,叮囑患者保持平穩(wěn)呼吸,探頭輕置于乳房表面且垂直于皮膚表面,依次從雙乳正位、健側(cè)、患側(cè)、乳暈、雙側(cè)腋窩掃查。調(diào)整參數(shù)便于清晰顯示病灶,行全方位掃查,記錄病灶的位置、邊緣、大小、形態(tài)、縱橫比、內(nèi)部回聲、血流信號(hào)與周圍組織關(guān)系等。掃查后數(shù)據(jù)上傳,處理工作站行圖像容積重建,獲取乳腺矢狀面、橫切面、冠狀面圖像。啟動(dòng)UE模式,明確抽樣框大小后對(duì)腫塊進(jìn)行UE檢查,采取實(shí)時(shí)圖像壓縮彈性、二維圖像雙顯示模式,垂直皮膚予以探頭低于10%均勻外力,60～70質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行圖像有效記錄,并記錄圖像特征,估測(cè)彈性成像硬度評(píng)分。確定病灶血流信號(hào)最豐富的切面后開啟CEUS模式,并調(diào)整輸出聲功率,保證處于低機(jī)械指數(shù)狀態(tài),通過(guò)雙幅成像調(diào)節(jié)焦點(diǎn)至病灶后側(cè),圖像穩(wěn)定后經(jīng)肘前靜脈彈丸式注射造影劑4.8 mL(25 mL 聲諾維(BraccoImagingB.V.)與0.9%氯化鈉5 mL配置為混懸液,振搖均勻),并推注5 mL 0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行靜脈沖洗,叮囑患者保持呼吸平靜后記錄3 min動(dòng)態(tài)造影視頻,分析造影動(dòng)態(tài)過(guò)程,保存圖像并進(jìn)行脫機(jī)分析。結(jié)合US聲像圖特征、冠狀面ABVS特征、UE評(píng)分、CEUS圖像綜合判斷病變良惡性。上述檢查均由同組醫(yī)師完成,檢查醫(yī)生為具有多年超聲影像工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生,檢查測(cè)量過(guò)程存在不一致時(shí)經(jīng)討論完成。

乳腺癌新輔助化療方案:按照NCCN指南標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)患者免疫組化結(jié)果與病理結(jié)果制定化療方案,包括TC、TEC、CTF與CEF方案。其中HER2陽(yáng)性患者需增加使用曲妥珠單抗。均在手術(shù)前接受4～8個(gè)周期新輔助化療,21d 為1個(gè)周期,最后1個(gè)周期結(jié)束后間隔2周進(jìn)行手術(shù)切除治療,根據(jù)手術(shù)所取病理評(píng)價(jià)化療療效。所有乳腺癌患者均于新輔助化療1個(gè)周期結(jié)束3 d后接受各項(xiàng)檢查評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo) (1)US診斷乳腺良惡性病變[6]:參照BI-RADS標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)病灶二維聲像圖特征進(jìn)行分類,總分為1、2、3、4(4A、4B、4C)、5類。本研究將≤4A 類視為良性病變,≥ 4B類視為惡性病變。(2)CEUS診斷乳腺良惡性病變[7]:CEUS過(guò)程無(wú)造影劑進(jìn)入腫塊為1分;CEUS模式下未明確腫塊輪廓,且存在等增強(qiáng)狀腫塊與周邊乳腺組織為2分;均勻或不均勻增強(qiáng)腫塊,腫塊增強(qiáng)范圍同二維模式檢查等大,且規(guī)整、邊界清晰為3分;均勻或不均勻增強(qiáng)腫塊,腫塊增強(qiáng)范圍較二維模式檢查大,且邊界不規(guī)則狀為4分;不均勻增強(qiáng)腫塊,腫塊局部伴或不伴增強(qiáng),且周邊增強(qiáng)蟹爪樣為5分。CEUS分?jǐn)?shù)≥4分為惡性病變,≤3分為良性病變。(3)UE診斷乳腺良惡性病變[6]:整體病灶/大部分病灶呈綠色為1分;病灶中央藍(lán)色,病灶周圍呈綠色為2分;病灶區(qū)域存在相當(dāng)藍(lán)綠范圍為3分;病灶伴少許綠色,紅色為主為4分;病灶中央及周邊均呈紅色為5分。病灶紅藍(lán)綠相間為0分。彈性評(píng)分分?jǐn)?shù)≥4分為惡性病變,≤3分為良性病變。(4)ABVS診斷乳腺良惡性病變[6]:根據(jù)ABVS 冠狀面出現(xiàn)“蟲蝕征”、“匯聚征”中任一征象則診斷為惡性病變。(5)多模態(tài)超聲診斷乳腺良惡性病變:US、CEUS、UE、ABVS中任一診斷出惡性病變則視為多模態(tài)超聲診斷乳腺惡性病變,US、CEUS、UE、ABVS均診斷為良性病變視為多模態(tài)超聲診斷乳腺良性病變。(6)新輔助化療療效病理分級(jí)根據(jù)MilleroPayne(Miller-Paynedegree system)[8]標(biāo)準(zhǔn)分級(jí),1～3級(jí)為組織學(xué)反應(yīng)非顯著(Non-major histological response,NMHR)/(無(wú)效組),4～5級(jí)為組織學(xué)反應(yīng)顯著(Major histological response,MHR)/(有效組)。根據(jù)實(shí)體瘤化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估新輔助化療療效[9]。有效為部分緩解+完全緩解,無(wú)效為疾病進(jìn)展+疾病穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 病理診斷結(jié)果 60例患者中,診斷出病灶62個(gè),其中惡性病灶28個(gè),包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌17個(gè)、導(dǎo)管原位癌9個(gè),黏液性癌1個(gè)、浸潤(rùn)性乳頭狀癌1個(gè)。良性良性病灶34個(gè),其中纖維腺瘤21個(gè)、良性葉狀腫瘤3個(gè)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤4個(gè)、乳頭腺瘤1個(gè)、乳腺炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)2個(gè)、乳腺腺病3個(gè)。

2.2 US、CEUS、UE、ABVS及多模態(tài)超聲對(duì)乳腺良惡性病灶的診斷價(jià)值 以病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn),US診斷乳腺良惡性病灶的靈敏度為78.57%(22/28),特異度為85.29%(29/34);CEUS診斷乳腺良惡性病灶的靈敏度為78.57%(22/28),特異度為82.35%(28/34);UE診斷乳腺良惡性病灶的靈敏度為85.71%(24/28),特異度為73.53%(25/34);ABVS診斷乳腺良惡性病灶的靈敏度為75.00%(21/28),特異度為85.29%(29/34);多模態(tài)超聲診斷乳腺良惡性病灶的靈敏度為96.43%(27/28),特異度為97.06%(33/34),見表1。

表1 US、CEUS、UE、ABVS及多模態(tài)超聲對(duì)乳腺良惡性病灶的診斷價(jià)值

US、CEUS、UE、ABVS診斷乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果相比,Kappa值分別為0.641、0.009、0.583、0.607,兩者一致性均為一般;多模態(tài)超聲診斷乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果相比,Kappa值為0.935,兩者一致性較好。多模態(tài)超聲診斷乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果Kappa值高于US、CEUS、UE、ABVS診斷Kappa值(P<0.05)。見表2。

表2 US、CEUS、UE、ABVS及多模態(tài)超聲對(duì)乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果一致性

2.3 US、CEUS、UE、ABVS及多模態(tài)超聲診斷乳腺良惡性病灶檢出情況比較 5種檢查方式的診斷漏檢率與誤診率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),診斷符合率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),多模態(tài)超聲診斷符合率明顯高于其他檢查方式(P<0.05),見表3。

表3 US、CEUS、UE、ABVS及多模態(tài)超聲診斷乳腺良惡性病灶檢測(cè)情況比較

2.3 US、CEUS、UE、ABVS及多模態(tài)超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效價(jià)值 病理檢查結(jié)果顯示,28例乳腺癌患者新輔助化療MHR 21例,NMHR 7例。以病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn),US、CEUS、UE、ABVS評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的靈敏度分別為80.95%(17/21)、80.95%(17/21)、85.71%(18/21)、90.48%(19/21),特異度分別為71.43%(5/7)、85.71%(6/7)、71.43%(5/7)、85.71%(6/7);多模態(tài)超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的靈敏度為100.00%(21/21),特異度為85.71%(6/7),見表4。

表4 US、CEUS、UE、ABVS及多模態(tài)超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效價(jià)值

US、CEUS、UE、ABVS評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效與病理結(jié)果相比,Kappa值分別為0.478、0.583、0.545、0.727,兩者一致性均一般;多模態(tài)超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效與病理結(jié)果相比,Kappa值為0.900,兩者一致性較好。見表5。

表5 US、CEUS、UE、ABVS及多模態(tài)超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效與病理結(jié)果一致性

2.4 US、CEUS、UE、ABVS評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效指標(biāo) US檢查新輔助化療前病灶最大直徑比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.797,P>0.05),CEUS檢查輔助化療前后MTT、RT、TTP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.754、0.310、1.868,P>0.05),但新輔助化療后AUC、PI均低于新輔助化療前(t=3.303、6.950,P<0.05),UE檢查新輔助化療后EI值、Emin值、Emax值、Emean值均低于新輔助化療前(t=9.356、13.546、15.245、9.830,P<0.05),ABVS檢查新輔助化療后腫瘤體積、面積、厚、長(zhǎng)、寬均低于新輔助化療前(t=23.167、16.006、8.787、14.838、7.495,P<0.05),見表6。

表6 US、CEUS、UE、ABVS評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效指標(biāo)

3 討論

超聲技術(shù)因無(wú)輻射、無(wú)創(chuàng)優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于乳腺癌臨床篩查與診斷,但針對(duì)典型特征惡性病變,臨床易存在漏診與誤診[10]。基于此,為提高臨床診斷符合率,本研究提出多模態(tài)超聲技術(shù),在US顯示病灶二維聲像圖特征基礎(chǔ)上,創(chuàng)新性提出結(jié)合CEUS、UE、ABVS進(jìn)行綜合診斷乳腺病變良惡性。

本研究中,US診斷乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果診斷Kappa值為0.641,兩者一致性一般,診斷符合率為82.26%。誤診漏診原因分析可能為[11]:(1)乳腺炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)US聲像圖表現(xiàn)與惡性病變相似度較高,臨床易發(fā)生誤診;(2)而針對(duì)病灶直徑較小,惡性征象不明顯者(導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤與導(dǎo)管內(nèi)癌)容易導(dǎo)致誤診;(3)病灶內(nèi)部成分復(fù)雜,出現(xiàn)壞死、液化等,呈現(xiàn)為良性病變特征易發(fā)生漏診。CEUS技術(shù)可通過(guò)注射含微小氣泡的造影劑進(jìn)入靜脈,顯影于檢查相應(yīng)部位,從而觀察檢測(cè)區(qū)腫塊微循環(huán)情況,CEUS可通過(guò)將造影前后腫塊內(nèi)血管灌注達(dá)峰時(shí)間、廓清時(shí)間與灌注過(guò)程進(jìn)行對(duì)比,進(jìn)而判斷乳腺良惡性病變性質(zhì)。既往研究[12]表明:乳腺惡性病變典型表現(xiàn)為向心性不均勻高增強(qiáng),快進(jìn)慢出或快進(jìn)快出,內(nèi)部可存在充盈缺損。根據(jù)超聲造影檢查時(shí)間強(qiáng)度曲線可發(fā)現(xiàn),惡性病變?cè)鰪?qiáng)開始時(shí)間較良性病變更早,峰值強(qiáng)度更高。本研究中,CEUS診斷乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果診斷Kappa值為0.609,兩者一致性一般,診斷符合率為80.65%,與US比較無(wú)顯著差異,與既往研究結(jié)論一致[12]。誤診漏診原因分析可能為:CEUS技術(shù)感興趣選擇受主觀因素影響,且針對(duì)直徑較小惡性病灶,內(nèi)部未形成壞死,CEUS表現(xiàn)均勻高增強(qiáng),且邊界清晰,臨床易出現(xiàn)漏診。UE技術(shù)是通過(guò)生物組織彈性差異成像提供病灶組織硬度信息,且可清晰顯示病灶邊界,利于乳腺病灶良惡性診斷[13]。本研究中,UE診斷乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果診斷Kappa值為0.583,兩者一致性一般,診斷符合率為79.03%,具有較高誤診率。UE主要包括剪切波彈性成像、應(yīng)變彈性成像。剪切波彈性成像無(wú)法實(shí)時(shí)多點(diǎn)測(cè)量,且重復(fù)性差,診斷腫塊內(nèi)部液化壞死,或纖維增生、鈣化良性腫塊,易造成誤診。ABVS可通過(guò)容積重建圖像來(lái)獲取病灶冠狀面圖像信息,冠狀面ABVS“匯聚征”是乳腺癌主要特征,其主要病理為癌灶浸潤(rùn)性周邊生長(zhǎng),并牽拉周邊形成高低回聲相間的放射狀結(jié)構(gòu)[14]。本研究中,ABVS診斷乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果診斷Kappa值為0.607,兩者一致性一般,診斷符合率為80.65%,具有較高診斷價(jià)值。其診斷不足原因分析可能為:ABVS不能掃查雙側(cè)腋下淋巴結(jié),且無(wú)法顯示病灶內(nèi)部新生血管,無(wú)法評(píng)估乳腺病變淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,因而臨床單獨(dú)診斷存在不足。超聲技術(shù)作為乳腺癌臨床篩查方法,不同檢查方式診斷乳腺癌惡性病變敏感性與特異度均存在差異,且單一診斷存在局限性,臨床可合理利用聯(lián)合多種技術(shù)方法,提高鑒別診斷乳腺惡性病變符合率。本研究多模態(tài)超聲診斷乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果相比,Kappa值為0.935,兩者一致性較好。診斷符合率為96.77%,診斷價(jià)值與符合率均較高。且多模態(tài)超聲診斷乳腺良惡性病灶與病理結(jié)果Kappa值高于單一US、CEUS、UE、ABVS診斷Kappa值。分析原因?yàn)?多模態(tài)超聲將多種超聲檢查技術(shù)結(jié)合,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),提高乳腺良惡性病灶診斷率。

既往研究[15]表明:新輔助化療療效與包含腫瘤遺傳學(xué)特征在內(nèi)的多種個(gè)體因素密切相關(guān),臨床部分患者對(duì)新輔助化療敏感性欠缺,且該類患者在療效未達(dá)預(yù)期同時(shí),會(huì)增加耐藥性與化療毒性。因而臨床準(zhǔn)確評(píng)估新輔助化療療效,是指導(dǎo)乳腺癌制定治療方案,避免非必要化療毒副作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。現(xiàn)階段評(píng)估新輔助化療療效主要依靠病理學(xué)、影像學(xué)檢查與體檢觸診。病理學(xué)檢查是新輔助化療療效評(píng)估金標(biāo)準(zhǔn),但其僅能在術(shù)后進(jìn)行檢查,檢查存在滯后性,臨床指導(dǎo)手術(shù)制定存在缺陷[16]。因而臨床需尋找有效、快捷、簡(jiǎn)單的新輔助化療療效評(píng)估方式。US檢測(cè)可明確顯示病灶治療前后體積變化,但其難以鑒別纖維化病灶與殘余癌。US評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效與病理結(jié)果相比,Kappa值為0.478;且新輔助化療前后病灶最大直徑比較無(wú)明顯差異。提示US評(píng)估新輔助化療療效準(zhǔn)確性不高。CEUS通過(guò)對(duì)比化療前后腫塊內(nèi)造影劑灌注情況,可清晰直觀顯示腫塊內(nèi)血管網(wǎng)減少情況。新輔助化療后腫瘤存在形態(tài)學(xué)改變,血流灌注減少,病灶內(nèi)部微血管大量減少,CEUS評(píng)估新輔助化療療效具有可行性[17]。且新輔助化療后AUC、PI均低于新輔助化療前。新輔助化療后腫瘤內(nèi)部癌細(xì)胞凋亡,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)減少,腫瘤微血管密度降低,而PI、AUC是血流灌注水平綜合描述指標(biāo),PI、AUC值降低代表腫瘤血供減少,乳腺癌新輔助化療有效。CEUS評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效與病理結(jié)果相比,Kappa值為0.583,一致性一般。提示單一CEUS評(píng)估具有不足。乳腺癌患者新輔助化療后腫瘤內(nèi)部與周邊組織發(fā)生改變,硬度也發(fā)生改變。UE檢測(cè)可在乳腺癌新輔助化療前后提供各彈性參數(shù),分析彈性參數(shù)變化可有效評(píng)估療效,臨床潛能巨大。本研究中新輔助化療后EI值、Emin值、Emax值、Emean值均低于新輔助化療前,結(jié)果與上述結(jié)論一致。研究[18]表明:腫瘤內(nèi)部與周圍基質(zhì)基因信號(hào)利于乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估。本研究中UE評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效與病理結(jié)果相比,Kappa值為0.545;UE評(píng)估新輔助化療療效高于US,但UE檢測(cè)成像質(zhì)量易受周圍血管搏動(dòng)、呼吸等干擾,且取樣框無(wú)法全部取樣,因而臨床診斷存在缺陷。研究表明:ABVS可彌補(bǔ)US超聲檢查不足,后處理技術(shù)可獲取多個(gè)切面圖像,且三維立體圖像可提供更多準(zhǔn)確信息[19]。本研究中,新輔助化療后體積、面積、厚、長(zhǎng)、寬均低于新輔助化療前。提示ABVS檢查可通過(guò)三維立體圖像準(zhǔn)確測(cè)量病灶大小,為醫(yī)師提供治療依據(jù)。本研究中,ABVS評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效與病理結(jié)果相比,Kappa值為0.727,具有較高一致性。為提高乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估準(zhǔn)確性,本研究創(chuàng)新性聯(lián)用多模態(tài)超聲技術(shù),結(jié)果顯示,多模態(tài)超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效與病理結(jié)果相比Kappa值為0.900,兩者具有較好一致性,高于單一US、CEUS、UE、ABVS評(píng)估Kappa值。提示多模態(tài)超聲可全方面、多參數(shù)評(píng)估新輔助化療療效,指導(dǎo)臨床治療,改善患者預(yù)后。

綜上所述,多模態(tài)超聲技術(shù)在乳腺癌診斷與評(píng)估新輔助化療療效具有較高靈敏度與符合率,具有較好應(yīng)用前景。本研究不足為研究樣本量較少,因此仍有待進(jìn)一步行大樣本研究驗(yàn)證。