關(guān) 菲 么 穎 王 菲 趙 桐

唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063000

一氧化碳中毒遲發(fā)腦病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）是一氧化碳中毒患者經(jīng)搶救神志清醒后，經(jīng)歷一段“假愈期”，再度出現(xiàn)以精神、行為異常，二便失禁及錐體外系神經(jīng)障礙等為主要癥狀的病理特征［1-2］。有報(bào)道指出，DEACMP 發(fā)病率可達(dá)10%～30%，且具有較高致殘及致死率，威脅其生命健康［3］。目前，DEACMP的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但多認(rèn)為與血栓、應(yīng)激與免疫等因素相關(guān)，故臨床多以迅速糾正缺氧，改善腦循環(huán)、促進(jìn)腦細(xì)胞代謝為重點(diǎn)來(lái)治療DEACMP［4］。納美芬可抑制自由基形成，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞能量代謝，在治療DEACMP取得良好效果［5］。近年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展，大株紅景天的應(yīng)用逐漸深入，有研究指出其在治療DEACMP方面展現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢(shì)［6］。但目前鮮有關(guān)于大株紅景天輔助納美芬治療DEACMP 的研究，故本文嘗試探討大株紅景天與納美芬聯(lián)合對(duì)DEACMP患者免疫-炎癥反應(yīng)軸的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2020-01—2023-01 唐山市人民醫(yī)院收治的DEACMP患者，其中男49例，女65歲；年齡21～63（42.75±10.72）歲。入選條件：符合DEACMP的診斷，明確一氧化碳中毒病史，假愈期后存在癡呆、精神疾病、麻痹等臨床表現(xiàn)，且經(jīng)顱腦核磁、腦電圖等檢查確診；患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除條件：合并腦部腫瘤、顱內(nèi)感染者；既往腦部手術(shù)史；本研究相關(guān)藥物過(guò)敏患者；臟器功能?chē)?yán)重不全患者。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的COP 遲發(fā)腦病患者114 例，每位患者隨機(jī)賦予1 個(gè)隨機(jī)數(shù)，按照1∶1∶1 原則分為觀(guān)察組、對(duì)照A組、對(duì)照B組，每組38例。

3 組一般資料間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法3 組均給予高壓氧治療。對(duì)照A 組予以納美芬（南京優(yōu)科制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥字H20183194）靜滴，0.25～0.5 μg/kg，1次/d。對(duì)照B組采用大株紅景天（通化玉圣藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Z20060361）靜滴，0.3 mg/kg，1 次/d。觀(guān)察組給予大株紅景天輔助納美芬治療，納美芬用法用量同對(duì)照A組，大株紅景天用法用量同對(duì)照B組。3組均治療4個(gè)療程，1個(gè)療程10 d。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of General Information among Three Groups

1.3 觀(guān)察指標(biāo)（1）臨床療效：痊愈：癥狀消失，意識(shí)清醒，自理功能完全恢復(fù)；好轉(zhuǎn)：意識(shí)恢復(fù)，癥狀減輕，神經(jīng)功能存在不同障礙；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。痊愈、好轉(zhuǎn)計(jì)入總有效率。（2）氧化應(yīng)激反應(yīng)：采集治療前及治療1 個(gè)療程、4 個(gè)療程患者外周靜脈血5 mL，離心分離血清低溫保存。以比色法檢測(cè)一氧化氮合酶（iNOS）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD），試劑盒購(gòu)自中拓生物有限公司。（3）免疫-炎癥反應(yīng)軸：以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定白細(xì)胞介素（IL-17）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）水平，試劑盒購(gòu)自RSR Limited。（4）簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表［7］（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表［7］（MoCA）評(píng)分：評(píng)估患者治療前及治療1 個(gè)療程、4 個(gè)療程認(rèn)知功能障礙，評(píng)分范圍均為0～30 分，評(píng)分越高表示認(rèn)知功能損傷越輕。（5）Barthel指數(shù)［8］（BI）、Berg平衡量表［9］（BBS）、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表［10］（SF-36）：BI、SF-36 評(píng)估治療前及治療1個(gè)療程、4個(gè)療程生活質(zhì)量，評(píng)分范圍：0～100分，評(píng)分與生活質(zhì)量呈正相關(guān)；BBS評(píng)估治療前及治療個(gè)1療程、4個(gè)療程平衡功能，評(píng)分范圍：0～56分，評(píng)分越高表示平衡能力越強(qiáng)。（6）不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以EXCEL 建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行檢驗(yàn)，采用SPSS 25.0 分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料近似服從Shapiro-Wilk 正態(tài)性分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，多組比較行單因素方差分析，以SNK-q檢驗(yàn)，多時(shí)點(diǎn)比較以重復(fù)測(cè)量的方差分析。計(jì)數(shù)資料以校正未校正χ2檢驗(yàn)，采用n（%）表示，均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀(guān)察組臨床總有效率高于對(duì)照A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照A、B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3組臨床療效比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy among three groups ［n（%）］

2.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)3組治療前iNOS、MDA、SOD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、4 個(gè)療程iNOS、MDA、SOD 均顯著改善，且觀(guān)察組iNOS、MDA低于對(duì)照A、B組，SOD高于對(duì)照A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照A、B 組iNOS、MDA、SOD 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3組氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）Table 3 Comparison of relevant indicators of oxidative stress response among three groups （±s）

表3 3組氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）Table 3 Comparison of relevant indicators of oxidative stress response among three groups （±s）

指標(biāo)iNOS/（U/mL）n組別觀(guān)察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值觀(guān)察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值觀(guān)察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值38 38 38治療前22.73±4.27 22.25±4.39 22.41±4.82 F 組間=14.857，F(xiàn) 時(shí)間=28.831，F(xiàn) 交互=16.285 P 組間＜0.001，P 時(shí)間＜0.001，P 交互＜0.001 6.87±0.63 6.65±0.68 6.59±0.57 F 組間=13.586，F(xiàn) 時(shí)間=35.771，F(xiàn) 交互=19.447 P 組間＜0.001，P 時(shí)間＜0.001，P 交互＜0.001 69.82±6.82 70.22±7.03 69.98±6.99 F 組間=10.175，F(xiàn) 時(shí)間=30.471，F(xiàn) 交互=16.851 P 組間＜0.001，P 時(shí)間＜0.001，P 交互＜0.001治療1個(gè)療程18.37±2.08 20.24±2.19 20.19±2.05治療4個(gè)療程12.54±1.32 14.27±1.54 14.31±1.60 MDA/（mmol/L）38 38 38 5.58±0.57 6.02±0.60 5.99±0.55 3.21±0.35 3.67±0.41 3.70±0.39 SOD/（U/mL）38 38 38 78.23±7.12 74.32±6.31 74.98±6.07 98.50±7.33 90.14±6.87 91.32±6.55

2.3 免疫-炎癥反應(yīng)軸3 組治療前血清HMGB1、IL-17 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、4個(gè)療程血清HMGB1、IL-17 均顯著減少，且觀(guān)察組低于對(duì)照A、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照A、B 組血清HMGB1、IL-17 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 免疫-炎癥軸相關(guān)因子Figure 1 Immune Inflammation Axis Related Factors

表4 3組免疫-炎癥反應(yīng)軸相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of immune inflammatory response axis related indicators among three groups （±s）

表4 3組免疫-炎癥反應(yīng)軸相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of immune inflammatory response axis related indicators among three groups （±s）

指標(biāo)HMGB1/（μg/L）n組別觀(guān)察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值觀(guān)察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值38 38 38治療前18.23±4.06 18.06±4.15 17.98±4.22 F 組間=11.288，F(xiàn) 時(shí)間=27.935，F(xiàn) 交互=12.984 P 組間＜0.001，P 時(shí)間＜0.001，P 交互＜0.001 128.47±10.25 125.69±11.83 127.44±10.29 F 組間=13.587，F(xiàn) 時(shí)間=22.783，F(xiàn) 交互=11.928 P 組間＜0.001，P 時(shí)間＜0.001，P 交互＜0.001治療1個(gè)療程13.32±2.78 15.06±3.06 15.02±3.04治療4個(gè)療程4.62±1.04 7.02±1.12 6.89±1.30 IL-17/（ng/L）38 38 38 112.37±8.06 118.49±8.79 119.02±8.85 78.65±6.31 85.22±7.02 86.31±7.55

2.4 MMSE、MoCA評(píng)分治療前3組MMSE、MoCA評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、4個(gè)療程MMSE、MoCA 評(píng)分明顯升高，且觀(guān)察組高于對(duì)照A、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照A、B組MMSE、MoCA 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 3組MMSE、MoCA評(píng)分比較 （±s，分）Table 5 Comparison of MMSE and MoCA scores among three groups （±s，scores）

表5 3組MMSE、MoCA評(píng)分比較 （±s，分）Table 5 Comparison of MMSE and MoCA scores among three groups （±s，scores）

指標(biāo)MMSE評(píng)分n組別觀(guān)察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值觀(guān)察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值38 38 38治療前8.13±2.06 8.25±2.11 8.19±2.07 F 組間=8.962，F(xiàn) 時(shí)間=22.599，F(xiàn) 交互=11.594 P 組間＜0.001，P 時(shí)間＜0.001，P 交互＜0.001 12.22±3.15 12.78±3.06 12.45±3.47 F 組間=7.598，F(xiàn) 時(shí)間=20.896，F(xiàn) 交互=10.395 P 組間＜0.001，P 時(shí)間＜0.001，P 交互＜0.001治療1個(gè)療程13.37±2.25 11.22±2.37 11.09±2.16治療4個(gè)療程26.26±2.15 25.04±2.07 25.02±2.22 MoCA評(píng)分38 38 38 16.92±2.41 14.33±2.09 14.69±2.14 26.45±2.09 24.07±2.25 24.02±2.17

2.5 BI、BBS 及SF-36 評(píng)分3 組治療前BI、BBS 及SF-36 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、4個(gè)療程BI、BBS及SF-36評(píng)分均明顯升高，且觀(guān)察組高于對(duì)照A、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照A、B 組BI、BBS 及SF-36 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 3組BI、BBS及SF-36評(píng)分比較 （±s，分）Table 6 Comparison of BI，BBS，and SF-36 scores among three groups （±s，scores）

表6 3組BI、BBS及SF-36評(píng)分比較 （±s，分）Table 6 Comparison of BI，BBS，and SF-36 scores among three groups （±s，scores）

指標(biāo)BI評(píng)分n組別觀(guān)察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值觀(guān)察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值38 38 38治療前32.27±7.65 33.82±8.02 32.96±7.89 F 組間=6.647，F(xiàn) 時(shí)間=29.874，F(xiàn) 交互=12.495 P 組間=0.001，P 時(shí)間＜0.001，P 交互＜0.001 17.22±4.18 17.56±4.29 18.09±4.07 F 組間=7.351，F(xiàn) 時(shí)間=22.483，F(xiàn) 交互=10.295 P 組間＜0.001，P 時(shí)間＜0.001，P 交互＜0.001治療1個(gè)療程43.07±7.88 38.25±8.14 37.96±8.09治療4個(gè)療程69.52±9.31 63.25±8.14 62.97±8.29 BBS評(píng)分38 38 38 23.84±3.94 20.52±4.06 20.37±3.58 35.17±5.26 31.08±4.94 31.22±4.56

2.6 安全性3組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.7 典型病例病例女，年齡52 歲，治療前經(jīng)頭顱CT檢查顯示有腦萎縮表現(xiàn)，見(jiàn)圖2，經(jīng)大株紅景天輔助納美芬治療后，腦萎縮表現(xiàn)消失，CT 未見(jiàn)明顯異常，見(jiàn)圖3。

圖2 治療前頭顱CT圖像Figure 2 Head CT images before treatment

圖3 治療后頭顱CT圖像Figure 3 Head CT images after treatment

3 討論

DEACMP 是一氧化碳中毒最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制存在多種學(xué)說(shuō)。有研究指出，DEACMP 的發(fā)病關(guān)鍵在于繼發(fā)性腦循環(huán)障礙，與一氧化碳中毒無(wú)直接關(guān)系［11］。也有學(xué)者認(rèn)為，一氧化碳中毒時(shí)腦內(nèi)炎癥因子水平迅速表達(dá)誘導(dǎo)或激活其他炎性細(xì)胞，免疫炎癥損傷參與了其發(fā)病過(guò)程［12］。另有文獻(xiàn)分析，再灌注損傷和自由基在DEACMP 發(fā)病中也起關(guān)鍵作用［13］。關(guān)于DEACMP的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，因此在治療上并無(wú)公認(rèn)的特效藥物。臨床應(yīng)用最多的是高壓氧療法，但發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)高，因此亟需更有效安全的治療方案。本研究將114 例DEACMP 患者分組，分別予以納美芬、大株紅景天及大株紅景天輔助納美芬進(jìn)行分組治療，對(duì)比觀(guān)察3 組臨床療效，并從多方面分析其作用機(jī)制，以期為臨床治療提供更多可靠依據(jù)。

納美芬是μ、κ、α阿片受體阻斷劑，可抑制自由基產(chǎn)生、減輕炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)細(xì)胞能量代謝，從而更好地保護(hù)腦組織［14］。而大株紅景天是經(jīng)典藏方名藥，現(xiàn)代藥理表明，其具有清除自由基、抑制炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)免疫功能的作用，常被用于治療心絞痛、冠心病、慢性腦供血不足及腦梗死等疾病［15］。隨著臨床對(duì)大株紅景天藥理的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，近年來(lái)也將其逐步用于DEACMP 的治療，療效得到臨床認(rèn)可。本研究顯示，觀(guān)察組臨床總有效率高于對(duì)照A、B組（P＜0.05），且3組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示大株紅景天輔助納美芬治療DEACMP 療效顯著，且具有較高安全性。由此可見(jiàn)中西聯(lián)合用藥可通過(guò)不同作用機(jī)制達(dá)到協(xié)同增效的目的，并能減少不良反應(yīng)發(fā)生。為了更好地了解患者預(yù)后情況，本文隨訪(fǎng)顯示，治療1 個(gè)療程、4 個(gè)療程觀(guān)察組MMSE、MoCA、BI、BBS及SF-36評(píng)分均高于對(duì)照A、B組（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥更有利于改善患者認(rèn)知功能及平衡功能，提高生活質(zhì)量，這與大株紅景天、納美芬分別發(fā)揮各自作用機(jī)制，可清除自由基，改善腦組織血液循環(huán)，促進(jìn)損傷腦組織修復(fù)有關(guān)。

研究表明，HMGB1-Th17/IL-17 軸在炎癥發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用［16-17］。HMGB1是晚期炎癥介質(zhì)重要的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)細(xì)胞分化、刺激其他趨化因子，激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Th17 是由初始CD4+T 細(xì)胞分化的新型輔助性T淋巴細(xì)胞，靠其分泌的細(xì)胞因子IL-17 參與促炎與免疫反應(yīng)作用發(fā)揮功能。另外，HMGB1參與腦部疾病的炎癥反應(yīng)過(guò)程，對(duì)預(yù)后有重要監(jiān)測(cè)意義［18］。本研究以HMGB1、IL-17 為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，結(jié)果顯示治療1、4 個(gè)療程觀(guān)察組HMGB1、IL-17均低于對(duì)照A、B組（P＜0.05），提示大株紅景天輔助納美芬可顯著降低HMGB1-Th17/IL-17 軸反應(yīng)，從而有效控制炎癥因子過(guò)度反應(yīng)，改善病情與患者預(yù)后?？紤]原因在于納美芬可以阻斷神經(jīng)損傷，減少炎癥作用，而大株紅景天可有效改善免疫功能，從而能夠進(jìn)一步降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。氧化應(yīng)激被多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是DEACMP 重要的發(fā)病機(jī)制之一，其中SOD具有清除氧自由基能力，其活性可反映機(jī)體抗氧化能力；MDA是氧自由基代謝產(chǎn)物，與腦組織過(guò)氧化程度相關(guān)。當(dāng)腦缺血時(shí)，局部某些細(xì)胞因子誘導(dǎo)大量表達(dá)iNOS產(chǎn)生一氧化氮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮毒性作用［19-20］。因此，監(jiān)測(cè)iNOS、MDA、SOD水平，可以反映腦組織損傷情況。本研究中，治療1、4 個(gè)療程觀(guān)察組iNOS、MDA、SOD 水平均優(yōu)于對(duì)照A、B 組（P＜0.05），提示相較于單一用藥，聯(lián)合用藥在減輕氧化應(yīng)激和神經(jīng)損傷方面更具優(yōu)勢(shì)。這是因?yàn)榧{美芬通過(guò)調(diào)控相關(guān)因子功能減緩腦細(xì)胞過(guò)氧化，改善腦缺氧缺血狀態(tài)，從而改善神經(jīng)功能。大株紅景天中具有多種藥理活性物質(zhì)可降低體內(nèi)自由基對(duì)細(xì)胞的損害，提高SOD活性，改善脂質(zhì)代謝與血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，中西兩藥并用更能提高治療效果。

大株紅景天輔助納美芬治療DEACMP患者能進(jìn)一步提高療效，可減輕氧化應(yīng)激，降低對(duì)免疫-炎癥反應(yīng)軸影響，促進(jìn)認(rèn)知功能、平衡功能恢復(fù)，提高生活質(zhì)量，且具有較高安全性。