于豫鄂，方祝君，伊?xí)詪桑嗖数?，李婷，包劍鋒

·藥物研究·

卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌有效性及安全性的Meta分析

于豫鄂1，方祝君2，伊?xí)詪?，余彩龍1，李婷1，包劍鋒3

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市西溪醫(yī)院藥學(xué)部，浙江杭州 310023；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)室，浙江杭州 310003；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市西溪醫(yī)院科研教學(xué)部，浙江杭州 310023

系統(tǒng)評(píng)價(jià)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在原發(fā)性肝癌中的有效性及安全性。檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫與卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌相關(guān)的所有研究，時(shí)間限定為建庫至2022年7月31日。采用Stata12.0軟件對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌的整體有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。共納入8篇文獻(xiàn)10項(xiàng)研究，包含560例患者?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌的客觀緩解率為29.0%[95%置信區(qū)間（confidence interval，）: 0.22～0.37，<0.001]、疾病控制率為72.0%（95%: 0.67～0.77，<0.001）、中位無進(jìn)展生存期為7.1個(gè)月（95%: 5.51～8.69，<0.001）、12個(gè)月生存率為45.59%（95%: 16.60%～74.58%，<0.01）、腹瀉發(fā)生率為30.0%（95%: 0.25～0.35，<0.001）、3級(jí)及以上腹瀉發(fā)生率為2.0%（95%: 0.01～0.04，<0.01）。所有級(jí)別的不良反應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；3級(jí)及以上的不良反應(yīng)中，腹痛、手足綜合征、血小板減少、白細(xì)胞減少、蛋白尿比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），其余無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，為原發(fā)性肝癌的治療提供參考。

卡瑞利珠單抗；阿帕替尼；原發(fā)性肝癌；Meta分析

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）的主要類型包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌等，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年P(guān)LC已成為全球第五大常見癌癥和第三大癌癥死亡原因[1]，2019年中國報(bào)告肝癌新增病例210462例，成為全球肝癌病例新增最多的國家[2]。手術(shù)是PLC的主要治療手段，但早期肝癌大多無明顯臨床癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，錯(cuò)失了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)，5年生存率僅有10%～20%[3]。索拉非尼是第1個(gè)被證明可以提高晚期HCC患者生存率的藥物，但其明顯的耐藥性和潛在的肝臟毒性使臨床使用受到限制[4]。卡瑞利珠單抗是人源化免疫球蛋白4單克隆抗體藥物，其抑制細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）與細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）結(jié)合的IC50和EC50明顯低于其他PD-1抑制劑，對(duì)PD-1位點(diǎn)有更高的親和力，能夠高效阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合[5-7]。阿帕替尼是一種新型的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）酪氨酸激酶的小分子抑制劑，當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2低表達(dá)時(shí)，阿帕替尼通過有效阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程、減少新生血管生成、抑制VEGFR-2/Akt/ERK通路激活發(fā)揮作用，而當(dāng)VEGFR-2表達(dá)水平較高時(shí)，阿帕替尼還可通過抑制線粒體依賴性途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用[8-9]。但卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用于PLC的治療并不是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，對(duì)其有效性和安全性需要進(jìn)一步驗(yàn)證，因此本研究對(duì)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以卡瑞利珠單抗、阿帕替尼、肝腫瘤及其自由詞為中英文檢索詞，檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，時(shí)間限定為建庫至2022年7月31日。具體檢索策略：以中國知網(wǎng)為例，SU=（“卡瑞利珠單抗”+“卡瑞利珠單克隆抗體”）*（“肝腫瘤”+“肝癌”+“肝腺癌”+“肝細(xì)胞癌”+“肝臟腫瘤”+“肝部腫瘤”+“肝細(xì)胞瘤”+“肝惡性腫瘤”+“肝臟惡性腫瘤”）*“阿帕替尼”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：全文發(fā)表的觀察性或隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象：年齡≥18周歲且符合PLC診斷的患者；③干預(yù)措施：同時(shí)使用卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療。④結(jié)局指標(biāo)：客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、中位無疾病進(jìn)展（progression-free survival，PFS）時(shí)間、12個(gè)月總生存期（overall survival，OS），以及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)包括腹瀉、腹痛、手足綜合征、血小板減少、白細(xì)胞減少、蛋白尿、皮疹、疲勞、甲狀腺功能減退、皮膚毛細(xì)血管增生癥等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物使用劑量與干預(yù)措施不符或治療方法描述不詳；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)資料記錄不全或無法獲得全文的文獻(xiàn)；④病例報(bào)道、綜述、會(huì)議論文、動(dòng)物研究等其他類型文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并且提取相關(guān)資料，如有分歧通過共同討論解決，必要時(shí)可以由第3名研究員協(xié)助解決。使用MINORS條目（methodological index for non-randomized studies，MINORS）對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[10]，評(píng)分≥9分認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Stata12.0版軟件，采用比值比（odds ratio，OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（confidence interval，）表示，采用2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)各研究間存在高度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（<0.1，2>50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。使用漏斗圖及Begg’s檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

共檢索出73篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀摘要和全文后排除不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入8篇文獻(xiàn)[11-18]，見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：C為卡瑞利珠單抗；A為阿帕替尼；2W為兩周1次；3W為三周一次；QD為1次/d；①ORR；②DCR；③中位PFS時(shí)間；④12個(gè)月OS率；⑤腹瀉；⑥腹痛；⑦疲勞；⑧手足綜合征；⑨血小板減少；⑩白細(xì)胞減少；?甲狀腺功能減退；?蛋白尿；?皮膚毛細(xì)血管增生癥；?皮疹

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 主要指標(biāo) 8篇文獻(xiàn)10項(xiàng)研究報(bào)告了ORR，包括560例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)2=70.55%，檢驗(yàn)<0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示ORR為29.0%（95%: 0.22～0.37，<0.001），見圖2。

8篇文獻(xiàn)10項(xiàng)研究報(bào)告了DCR，包括560例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)2=36.44%，檢驗(yàn)=0.12，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示DCR為72.0%（95%: 0.67～0.77，<0.001），見圖3。

3篇文獻(xiàn)6項(xiàng)研究報(bào)告了腹瀉發(fā)生率，包括392例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)2=0.95%，檢驗(yàn)=0.41，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示全級(jí)別腹瀉的總發(fā)生率為30.0%（95%: 0.25～0.35，<0.001），見圖4。

3篇文獻(xiàn)4項(xiàng)研究報(bào)告了3級(jí)及以上腹瀉發(fā)生率，包括347例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)2=0，檢驗(yàn)=0.40，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示3級(jí)及以上腹瀉的發(fā)生率為2.0%（95%: 0.01～0.04，<0.01），見圖5。

2.2.2 次要指標(biāo) 4篇文獻(xiàn)5項(xiàng)研究報(bào)道了中位PFS時(shí)間，包括370例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)2=79.3%，檢驗(yàn)=0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示中位PFS時(shí)間為7.1個(gè)月（95%: 5.51～8.69，=0.001），見圖6。

3篇文獻(xiàn)5項(xiàng)研究報(bào)道了12個(gè)月OS率，包括329例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)2=97.5%，檢驗(yàn)<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示12個(gè)月OS率為45.59%（95%: 16.6～74.58，=0.002），見圖7。

研究中所有級(jí)別的不良反應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。3級(jí)及以上的不良反應(yīng)中，血小板減少、手足綜合征、腹痛、白細(xì)胞減少以及蛋白尿比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），其余比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表2。

圖2 ORR的Meta分析森林圖

圖3 DCR的Meta分析森林圖

圖4 腹瀉發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖5 3級(jí)及以上腹瀉發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖6 中位PFS的Meta分析森林圖

圖7 12個(gè)月OS率的Meta分析森林圖

表2 其他不良反應(yīng)的發(fā)生率

2.3 偏倚檢驗(yàn)

ORR的漏斗圖顯示，兩邊基本對(duì)稱，進(jìn)一步使用Begg’s偏倚檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量檢測（=0.655），見圖8。DCR的Begg’s偏倚檢驗(yàn)結(jié)果顯示=0.788，均提示發(fā)表偏倚對(duì)ORR和DCR結(jié)果影響較小。

圖8 ORR漏斗圖

3 討論

現(xiàn)有的研究表明，腫瘤微環(huán)境是腫瘤生長發(fā)育所必需的特殊環(huán)境，而腫瘤免疫微環(huán)境和腫瘤血管生成則是腫瘤微環(huán)境的兩個(gè)重要分支，抗血管生成劑通過誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)皮微靜脈增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的浸潤和活性來促進(jìn)PD-1/PD-L1治療，擴(kuò)大PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療無效的疾病領(lǐng)域和療效范圍，PD-1/PD-L1阻斷劑則可提高抗血管生成劑的敏感性并延長其療效，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成劑聯(lián)合使用具有協(xié)同作用[19-21]。PLC作為一種典型的炎癥相關(guān)性腫瘤，同時(shí)還是一種典型的富血管腫瘤，故PD-1抑制劑和抗血管生成劑的組合在抑制肝癌腫瘤生長方面具有巨大的潛力。本研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療PLC的ORR為29.0%，DCR為72.0%。與單用卡瑞利珠單抗的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果相比[7]，兩藥聯(lián)合使用的ORR（29.0%14.7%）和DCR（72.0%44.2.0%）均得到明顯的提高，本研究結(jié)果與其一致，提示在PLC的治療中，兩藥聯(lián)用在ORR和DCR方面均優(yōu)于任何單藥治療的效果。本研究結(jié)果顯示，中位PFS時(shí)間為7.1個(gè)月，12個(gè)月OS率為45.59%。兩藥聯(lián)用的12個(gè)月OS率（45.59%）不及一項(xiàng)單用卡瑞利珠單抗治療晚期HCC的2期臨床試驗(yàn)（55.9%）[7]，未達(dá)到預(yù)期的效果，可能與此次對(duì)中位PFS和12個(gè)月OS率進(jìn)行分析時(shí)納入研究數(shù)量較少導(dǎo)致的結(jié)果偏倚有關(guān)。

腹瀉是阿帕替尼最常見的不良反應(yīng)之一，作用機(jī)制可能與其抑制在腸內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)的VEGF和VEGFRs通路有關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示安全性評(píng)價(jià)中的全級(jí)別腹瀉發(fā)生率為30.0%，3級(jí)及以上的腹瀉發(fā)生率為2.0%。一項(xiàng)納入207例接受阿帕替尼治療HCC患者的研究結(jié)果顯示，與阿帕替尼相關(guān)的全級(jí)別腹瀉的發(fā)生率為22.7%，3級(jí)以上腹瀉發(fā)生率為1.0%[23]。另有研究顯示，全級(jí)別PD-1/PDL-1相關(guān)的腹瀉發(fā)生率為9.47%，3級(jí)及以上腹瀉發(fā)生率為0.59%[24]。綜上，兩藥聯(lián)用的腹瀉發(fā)生率與單藥相比均有升高，但與阿帕替尼單藥應(yīng)用的結(jié)果最為相近，故主要考慮與阿帕替尼相關(guān)的可能性較大，臨床使用中可通過調(diào)整阿帕替尼的使用劑量緩解相關(guān)癥狀。

卡瑞利珠單抗在2019年才被批準(zhǔn)用于肝癌治療，故本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，結(jié)果存在一定的局限性，因此未來應(yīng)繼續(xù)深入開展更多的高質(zhì)量臨床研究。同時(shí)，由于本研究對(duì)中位PFS、12個(gè)月OS率、腹瀉以及其他相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo)進(jìn)行分析時(shí)納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，漏斗圖的準(zhǔn)確性難以得到保證，因此未對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。

綜上所述，卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)合使用對(duì)于PLC的治療效果確切，雖然兩藥聯(lián)合使用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生的種類多樣，但是各不良反應(yīng)的發(fā)生率均在40%以下，3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率也較低，為臨床在選擇PLC治療方案時(shí)提供參考。

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Meta-analysis of the efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in the treatment of primary liver cancer

YU Yu’e, FANG Zhujun, YI Xiaojiao, YU Cailong, LI Ting, BAO Jianfeng

1.Department of Pharmacy, Affiliated Hangzhou Xixi Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310023, Zhejiang, China; 2.Department of Clinical Pharmacy, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310003, Zhejiang, China; 3.Department of Scientific Research and Education, Affiliated Hangzhou Xixi Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310023, Zhejiang, China

To investigate the efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib for primary liver cancer.PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP, Wanfang were searched for English and Chinese study reports on camrelizumab and apatinib for primary liver cancer. The search period was from the establishment of the database to July 31, 2022. Stata 12.0 software was used to perform a Meta-analysis of the extracted date.A total of 8 literatures and 10 studies were included in this study, with a total of 560 cases with primary liver cancer. The Meta-analysis showed that the objective response rate was 29.0% [95%(confidence interval,): 0.22-0.37,<0.001), disease control rate was 72.0% (95%: 0.67-0.77,<0.001), median progression-free survival was 7.1 months (95%: 5.51-8.69,<0.001), 12-month overall survival rate was 45.59% (95%: 16.60%-74.58%,<0.01), all grades of diarrhea rate was 30.0% (95%: 0.25-0.35,<0.001), diarrhea rate of grade ≥3 was 2.0% (95%: 0.01-0.04,<0.01). All grades of adverse events were statistically significant, the adverse events of the grade ≥3 were statistically significant with abdominal pain, hand-foot syndrome, thrombocytopenia, leukopenia, and proteinuria.For patients with primary liver cancer, camrelizumab in combination with apatinib can achieve controllable safety and good efficacy, thereby providing a treatment option with clinical benefits.

Camrelizumab; Apatinib; Primary liver cancer; Meta-analysis

R735.7

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.018

（2022–10–20）

（2023–01–03）

杭州市生物醫(yī)藥和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展扶持科技及專項(xiàng)（2021WJCY06）

包劍鋒，電子信箱：zjbjf1972@aliyun.com