徐瑾姣，蔣春明

·綜 述·

無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在兒童注意缺陷多動障礙治療中的研究進展

徐瑾姣1，蔣春明2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院兒科，浙江杭州 310003

注意缺陷多動障礙（attention deficit and hyperactive disorder，ADHD）是常見的兒童精神、行為障礙之一，臨床上主要表現(xiàn)為與年齡不相符的持續(xù)注意力不集中和（或）多動、沖動。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是新興的ADHD治療方法，目前以無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)研究最為熱門，包括神經(jīng)反饋、經(jīng)顱磁刺激等。研究顯示無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可顯著改善兒童的腦功能。本文對無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在ADHD治療中的最新研究進展作一綜述。

注意缺陷多動障礙；無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)；神經(jīng)反饋；非侵入性腦刺激

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種兒童期常見的精神、行為疾病，主要表現(xiàn)為與年齡不相符的注意集中困難、注意持續(xù)時間短暫、活動過度或沖動等，其易共病認知障礙、情緒行為問題、學(xué)習(xí)障礙等。目前研究認為大腦前額葉皮質(zhì)功能異常是ADHD的主要神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)[1]。靶向調(diào)控相關(guān)腦功能區(qū)是ADHD治療的重要方向之一，神經(jīng)調(diào)控作為一種新興的前沿治療技術(shù)，是指利用光、磁、電、超聲等物理手段對患者的中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)等進行干預(yù)，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。目前，無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)已廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)、精神疾病的臨床治療，并取得了良好的療效。本文對無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在兒童ADHD治療中的研究進展作一綜述，以期為兒童ADHD的臨床診治提供理論基礎(chǔ)。

1 神經(jīng)調(diào)控概述

神經(jīng)調(diào)控是指利用有創(chuàng)或無創(chuàng)手段對大腦神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信號傳遞進行興奮或抑制調(diào)節(jié)作用，可通過靶向調(diào)節(jié)潛在的致病腦區(qū)功能來改善ADHD患者的癥狀和認知功能。近年來，利用腦電圖（electroencephalogram，EEG）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)發(fā)現(xiàn)大量與ADHD相關(guān)的神經(jīng)功能生物標志物，這使得ADHD靶向生物標志物的神經(jīng)調(diào)控治療方法成為可能。鑒于ADHD存在電生理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)功能缺陷的證據(jù)，逆轉(zhuǎn)這些潛在腦功能缺陷一直是治療研究的前沿?zé)狳c。無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控包括神經(jīng)反饋（neurofeedback，NF）和非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）。

NF可通過腦信號傳感器采集受試者大腦神經(jīng)活動信號，并利用計算機和軟件由腦-機接口將腦信號轉(zhuǎn)換為反饋信號，采用視覺、聽覺或觸覺反饋在大腦中產(chǎn)生學(xué)習(xí)過程。NF通過增加或降低特定腦區(qū)神經(jīng)電磁節(jié)律或腦組織血氧濃度來改善大腦神經(jīng)元活動，從而影響大腦的信息傳遞功能和腦功能重塑。目前，NF技術(shù)主要包括腦電神經(jīng)反饋（electroencephalography neurofeedback，EEG-NF）、功能性磁共振成像神經(jīng)反饋（functional magnetic resonance imaging neurofeedback，fMRI-NF）、功能性近紅外光譜神經(jīng)反饋（functional near-infrared spectroscopy neurofeedback，NIRS-NF）等。目前EEG-NF用于ADHD臨床已超過45年，但療效評價仍不一致；而fMRI-NF、NIRS-NF仍處于起步階段，其臨床療效尚需進一步研究。

NIBS是一種經(jīng)顱刺激的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，因其具有安全無創(chuàng)、使用便捷、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，在ADHD的治療中具有良好應(yīng)用前景。NIBS主要包括經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、三叉神經(jīng)刺激（trigeminal nerve stimulation，TNS）等。

2 NF

2.1 EEG-NF

EEG-NF通過EEG實時反饋對患者進行訓(xùn)練，通過強化或抑制某一頻段腦電波來改善ADHD患者的臨床癥狀和認知功能。常規(guī)頭皮腦電波頻率一般波動在1～30Hz范圍內(nèi)，可劃分為δ（1～3Hz）、θ（4～7Hz）、α（8～13Hz）、β（14～30Hz）4個波段。頻率范圍為12～15Hz的β波稱為感覺運動節(jié)律（sensory-motor rhythm，SMR），β波代表注意力集中和焦慮的增加；而緩慢的θ波代表注意力不集中、分心、困倦[2]。ADHD兒童靜息狀態(tài)、注意任務(wù)處理過程中增強的慢波活動（如δ、θ波）及減弱的α、β波活動與其臨床癥狀有關(guān)。針對ADHD兒童的腦電活動特征，臨床常使用腦電θ/β比值（theta/beta ratio，TBR）、SMR和慢皮質(zhì)電位（slow cortial potential，SCP）共3種EEG-NF方法對其進行治療。TBR可抑制θ波活性并增強β波活性，從而改善兒童注意力不集中及沖動癥狀[3]。SMR通過提高快波頻率來減少困倦狀態(tài)，從而增強兒童注意力。SCP是將大腦皮質(zhì)產(chǎn)生的慢電位反饋給受試者，訓(xùn)練受試者將空白電位有意識地轉(zhuǎn)變?yōu)檎娢换蜇撾娢?，可調(diào)節(jié)ADHD兒童的注意力、記憶、認知及情緒等。

EEG-NF是較為成熟的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)之一，具有成本低、易操作和非侵入性等優(yōu)點，已廣泛應(yīng)用于ADHD的臨床治療中，但對于EEG-NF治療ADHD的臨床有效性存在一定的爭議[4]。Meta分析結(jié)果表明，與對照組相比，EEG-NF并不能顯著改善ADHD兒童的神經(jīng)心理結(jié)局[5]。另一項隨機雙盲臨床研究顯示，對144例ADHD兒童進行TBR腦電生物反饋治療，其13個月后隨訪時其注意力水平顯著提高，但不優(yōu)于安慰劑組[6]。Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，EEG-NF可顯著改善青少年、成年人的注意力水平，但對多動、沖動的治療效果仍不確定[7]。

2.2 fMRI-NF

fMRI-NF是一項通過靶向調(diào)控與ADHD神經(jīng)功能缺陷相關(guān)的腦區(qū)，從而達到改善或治療疾病目的的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。臨床上fMRI-NF常采用電腦游戲的方式進行干預(yù)訓(xùn)練，治療依從性好，在ADHD治療領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用前景[8]。

fMRI相關(guān)研究表明，ADHD患者介導(dǎo)認知功能的關(guān)鍵腦區(qū)激活不足，特別是在認知活動過程右側(cè)額下回皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)，工作記憶過程背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，注意過程頂端和紋狀區(qū)域及獎賞機制中的眶額葉、腹膜額葉和紋狀區(qū)域；其中，額下回區(qū)域激活不足是ADHD兒童最普遍的fMRI現(xiàn)象。Alegria等[9]通過fMRI-NF上調(diào)ADHD患者右側(cè)額下回皮質(zhì)的活動水平，證實其可顯著改善ADHD的臨床癥狀。Lam等[10]研究表明，靶向調(diào)控右側(cè)額下回皮質(zhì)的fMRI-NF并不能有效改善男性ADHD兒童的臨床癥狀或認知水平。

雖然fMRI-NF顯示出較好的應(yīng)用前景，但其存在成本高、實時分析技術(shù)難、運動偽影影響大、噪音問題等諸多不足，而最佳fMRI-NF參數(shù)亦尚待進一步研究明確[11]。

2.3 fNIRS-NF

fNIRS是一種非侵入性光學(xué)腦成像技術(shù)，利用紅外波段中各種波長的光來測量人腦內(nèi)血紅蛋白濃度的變化[12]。fNIRS-NF主要通過調(diào)節(jié)大腦活動期間目標腦區(qū)的血液動力學(xué)狀態(tài)，間接地調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動，使目標腦區(qū)發(fā)生可塑性變化，從而改善腦功能和行為。

fNIRS-NF是目前腦神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中具有潛力的新興技術(shù)。Gu等[13]研究表明，個性化fNIRS-NF訓(xùn)練可有效提高注意力水平并改善ADHD癥狀，其療效優(yōu)于EEG-NF干預(yù)組患者。研究表明，fNIRS-NF亦可減輕成人ADHD患者的臨床癥狀，且fNIRS-NF在改善成人ADHD沖動性方面的效果較SCP反饋更好[14]。

fNIRS-NF能夠減輕ADHD患者的癥狀、提高抑制控制能力，且因其具有輕便、高效等優(yōu)勢，可應(yīng)用于日常生活環(huán)境中；但fNIRS-NF受到自身穿透深度的限制，只能檢測到來自大腦皮質(zhì)的大腦信號，無法檢測海馬體等大腦區(qū)域信號。fNIRS可與EEG、fMRI等研究相結(jié)合，實現(xiàn)單一NF研究向多模式NF研究的轉(zhuǎn)變。

3 NIBS

3.1 rTMS

rTMS是一種非侵入性且相對安全的大腦刺激技術(shù)，其使用放置在受試者頭部的線圈，通過電磁效應(yīng)在大腦中產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)。感應(yīng)電流可使線圈下方的靶皮質(zhì)區(qū)域觸發(fā)神經(jīng)元動作電位調(diào)節(jié)神經(jīng)元跨膜電位，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)活動。神經(jīng)刺激的幅度與距線圈的距離成反比，神經(jīng)活動效應(yīng)與施加的脈沖強度、頻率和數(shù)量、持續(xù)時間和線圈位置有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS（>5Hz）可促進皮質(zhì)的興奮性，而低頻rTMS（≤1Hz）可抑制皮質(zhì)的興奮性。

研究發(fā)現(xiàn)，ADHD大腦前額葉多巴胺遞質(zhì)代謝存在異常，而TMS可調(diào)節(jié)前額葉多巴胺的分泌，從而改善ADHD的臨床癥狀[15]。研究表明，分別應(yīng)用rTMS治療兒童（7～12歲）及青少年（14～21歲）ADHD患者，其結(jié)果均有所改善[16]。Rubia等[17]對受試者的右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)進行高頻TMS，結(jié)果顯示高頻TMS可顯著改善ADHD患者的臨床癥狀。目前認為，左側(cè)前額葉背外側(cè)的低頻rTMS和右側(cè)前額葉背外側(cè)的高頻rTMS可改善ADHD癥狀。

rTMS是一種相對安全、高效的干預(yù)手段，且rTMS在靶向神經(jīng)區(qū)域具有特異性。該技術(shù)也存在刺激顱周肌肉和周圍神經(jīng)，而導(dǎo)致線圈下方的頭皮短暫不適的不良反應(yīng)，設(shè)備價格較高也限制了其臨床普及[18]。

3.2 tDCS

tDCS是另一種非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過附在頭皮上的電極對大腦特定區(qū)域施加微弱直流電，從而達到治療疾病的目的。施加的電流通過改變神經(jīng)元膜電位閾值影響神經(jīng)元的興奮性和可塑性，增加/減少皮質(zhì)功能和突觸連接強度。研究發(fā)現(xiàn)，tDCS對ADHD癥狀有一定的改善作用。抑制性控制障礙是青少年ADHD患者最主要的臨床問題，可導(dǎo)致個體記憶、情緒調(diào)節(jié)和其他執(zhí)行功能障礙。Negati等[19]研究表明，靶向左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的tDCS治療可顯著改善青少年ADHD患者的執(zhí)行功能提高，經(jīng)tDCS治療后患者表現(xiàn)出更好的抑制控制、干擾控制、工作記憶和認知功能。Guimar?es等[20]將tDCS陽極位于左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)對應(yīng)頭皮區(qū)域、陰極位于右側(cè)眶上區(qū)域，進行5次×30min/次、電流強度為2mA的治療，結(jié)果顯示其可顯著改善ADHD患者的抑制控制能力。綜上，tDCS可改善ADHD患者的抑制控制功能、提高工作記憶和認知功能。

tDCS是一種較安全的技術(shù)，其最常見的不良反應(yīng)是電極下方皮膚的輕微短暫刺痛、瘙癢和發(fā)紅[21]。迄今為止，tDCS與發(fā)育期大腦如何相互作用，其在兒童、青少年人群中應(yīng)用的最佳刺激參數(shù)尚不明確，故臨床應(yīng)用需謹慎。

3.3 TNS

TNS是一種風(fēng)險較小的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可通過靶向前額皮膚下三叉神經(jīng)系統(tǒng)施加低電壓脈沖來發(fā)揮治療疾病的作用，可用于睡眠期治療。三叉神經(jīng)與大腦有著廣泛的神經(jīng)聯(lián)系，特別是對網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、腦干、丘腦、額葉和皮質(zhì)區(qū)域及對多巴胺、去甲腎上腺素神經(jīng)元的影響，上述均參與個體覺醒、注意力的調(diào)節(jié)，也與ADHD的發(fā)病機制有關(guān)[8,22]。

Mcgough等[23]對21例ADHD兒童進行為期8周的TNS干預(yù)研究，結(jié)果顯示TNS可顯著改善干擾刺激的反應(yīng)時間并降低反應(yīng)變異性，表明TNS可提高患者的選擇性注意力和抑制性控制功能，改善喚醒和注意力水平；且TNS耐受性良好，不良反應(yīng)較少。另有研究對62例ADHD兒童進行TNS治療，結(jié)果顯示TNS可使患兒的右額中葉和下額葉區(qū)域的活躍程度增加，改善其臨床癥狀[24]。但后續(xù)需進行更多研究以確認TNS治療ADHD的臨床療效，進一步明確最佳的適應(yīng)癥及TNS干預(yù)參數(shù)，深入了解其潛在作用機制。

4 小結(jié)和展望

ADHD的認知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)向轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究，功能性神經(jīng)成像數(shù)據(jù)已逐漸成為臨床治療的生物學(xué)標靶，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)應(yīng)運而生。無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)具有安全性好、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢，在ADHD兒童中已顯現(xiàn)出一定的臨床療效，具有巨大的應(yīng)用前景。然而，關(guān)于神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在ADHD兒童治療中的效果評價研究數(shù)量仍較少，且研究設(shè)計的異質(zhì)性較大?？紤]到不同的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在治療ADHD兒童的最佳適應(yīng)癥、短期和長期療效、最佳“劑量”、治療療程、不同治療間的相互影響等均尚不清楚，需要設(shè)計嚴謹?shù)呐R床研究以證實。在ADHD兒童治療中，考慮到上述因素，有必要采取禁止飲酒、近期的顱腦創(chuàng)傷、感染、金屬物品植入等預(yù)防措施。深入研究不同神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的腦功能調(diào)控機制研究，也將推動臨床應(yīng)用的快速進展。

[1] 吳馨如, 王昕, 楊健. 功能近紅外腦成像應(yīng)用于兒童注意缺陷多動障礙的研究進展[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2019, 34(8): 634–637.

[2] NOONER K B, LEABERRY K D, KEITH J R, et al. Clinic outcome assessment of a brief course neurofeedback for childhood ADHD symptoms[J]. J Behav Health Serv Res, 2017, 44(3): 506–514.

[3] CANCER A, VANUTELLI M E, LUCCHIARI C, et al. Using neurofeedback to restore inter-hemispheric imbalance: a study protocol for adults with dyslexia[J]. Front Psychol, 2021, 12: 768061.

[4] PATIL A U, MADATHIL D, FAN Y T, et al. Neurofeedback for the education of children with adhd and specific learning disorders: a review[J]. Brain Sci, 2022, 12(9): 1238.

[5] CORTESE S, FERRIN M, BRANDEIS D, et al. Neurofeedback for attention-deficit/hyperactivity disorder:Meta-analysis of clinical and neuropsychological outcomes from randomized controlled trials[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2016, 55(6): 444–455.

[6] Neurofeedback Collaborative Group. Double-blind placebo-controlled randomized clinical trial of neurofeedback for attention-deficit/hyperactivity disorder with 13-month follow-up[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2021, 60(7): 841–855.

[7] FAN H Y, SUN C K, CHENG Y S, et al. A pilot Meta-analysis on self-reported efficacy of neurofeedback for adolescents and adults with ADHD[J]. Sci Rep, 2022, 12(1): 9958.

[8] RUBIA K. Cognitive neuroscience of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and its clinical translation[J]. Front Hum Neurosci, 2018, 12: 100.

[9] ALEGRIA A A, WULFF M, BRINSON H, et al. Real-time fMRI neurofeedback in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder[J]. Hum Brain Mapp, 2017, 38(6): 3190–3209.

[10] LAM S L, CRIAUD M, LUKITO S, et al. Double-blind, sham-controlled randomized trial testing the efficacy of fMRI neurofeedback on clinical and cognitive measures in children with ADHD[J]. Am J Psychiatry, 2022, 179(12): 947–958.

[11] HEUNIS S, LAMERICHS R, ZINGER S, et al. Quality and denoising in real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback: a methods review[J]. Hum Brain Mapp, 2020, 41(12): 3439–3467.

[12] SANGANI S, LAMONTAGNE A, FUNG J. Cortical mechanisms underlying sensorimotor enhancement promoted by walking with haptic inputs in a virtual environment[J]. Prog Brain Res, 2015, 218: 313–330.

[13] GU Y, YANG L, CHEN H, et al. Improving attention through individualized fNIRS neurofeedback training: a pilot study[J]. Brain Sci, 2022, 12(7): 862.

[14] BARTH B, MAYER-CARIUS K, STREHL U, et al. A randomized-controlled neurofeedback trial in adult attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Sci Rep, 2021, 11(1): 16873.

[15] BIERNACKI K, LIN M H, BAKER T E. Recovery of reward function in problematic substance users using a combination of robotics, electrophysiology, and TMS[J]. Int J Psychophysiol, 2020, 158: 288–298.

[16] MEMON A M. Transcranial magnetic stimulation in treatment of adolescent attention deficit/hyperactivity disorder: a narrative review of literature[J]. Innov Clin Neurosci, 2021, 18(1-3): 43–46.

[17] RUBIA K, WESTWOOD S, AGGENSTEINER P M,et al. Neurotherapeutics for attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): a review[J]. Cells, 2021, 10(8): 2156.

[18] ROSSI S, HALLETT M, ROSSINI P M, et al. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research[J]. Clin Neurophysiol, 2009, 120(12): 2008–2039.

[19] NEJATI V, SALEHINEJAD M A, NITSCHE M A, et al. Transcranial direct current stimulation improves executive dysfunctions in ADHD: implications for inhibitory control, interference control, working memory, and cognitive flexibility[J]. J Atten Disord, 2020, 24(13): 1928–1943.

[20] GUIMAR?ES R S Q, BANDEIRA I D, BARRETTO B L, et al. The effects of transcranial direct current stimulation on attention and inhibitory control of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): study protocol for a randomized, sham-controlled, triple-blind, cross-over trial[J]. Medicine (Baltimore), 2021, 100(8): e24283.

[21] KRISHNAN C, SANTOS L, PETERSON M D, et al. Safety of noninvasive brain stimulation in children and adolescents[J]. Brain Stimul, 2015, 8(1): 76–87.

[22] SHIOZAWA P, SILVA M E, CARVALHO T C, et al. Transcutaneous vagus and trigeminal nerve stimulation for neuropsychiatric disorders: a systematic review[J]. Arq Neuropsiquiatr, 2014, 72(7): 542–547.

[23] MCGOUGH J J, LOO S K, STURM A, et al. An eight- week, open-trial, pilot feasibility study of trigeminal nerve stimulation in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Brain Stimul, 2015, 8(2): 299–304.

[24] MCGOUGH J J, STURM A, COWEN J, et al. Double- blind, sham-controlled, pilot study of trigeminal nerve stimulation for attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2019, 58(4): 403–411.

蔣春明，電子信箱：cm_jiang@126.com

（2023–03–18）

（2023–04–27）

R749.94

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.030