霍春麗，張?zhí)m,2

·綜 述·

微RNA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究進(jìn)展

霍春麗1，張?zhí)m1,2

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱 150081；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江哈爾濱 150001

心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，而動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。研究表明，血脂異常、吸煙、高血壓等危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮損傷，造成脂質(zhì)聚集、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著等，并在此基礎(chǔ)上繼發(fā)斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓的形成，從而引發(fā)心血管疾病相關(guān)并發(fā)癥。微RNA是一類長度為17～22個(gè)核苷酸的單鏈非編碼小分子RNA，其廣泛參與影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性因素的調(diào)控過程。本文對(duì)微RNA在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

動(dòng)脈粥樣硬化；粥樣斑塊；微RNA；轉(zhuǎn)錄

目前對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制的相關(guān)闡述，主要包括脂質(zhì)浸潤學(xué)說、內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說、血小板聚集和血栓形成假說、平滑肌克細(xì)胞隆學(xué)說等。血管內(nèi)皮受損等一系列事件的發(fā)生導(dǎo)致血管變窄、炎癥信號(hào)通路被激活，從而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，引發(fā)心血管疾病相關(guān)并發(fā)癥[1]。微RNA（mircoRNA，miRNA）是一類小分子RNA，其主要參與哺乳動(dòng)物基因的轉(zhuǎn)錄后翻譯調(diào)控過程。本文對(duì)miRNA在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為該疾病的預(yù)防及臨床診治提供理論依據(jù)。

1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

扭曲的非編碼RNA的表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。研究已證實(shí)miRNA主要通過信使RNA進(jìn)行降解，其在轉(zhuǎn)錄后可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要調(diào)節(jié)因子[1-2]。

miRNA是維持心血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子之一，其表達(dá)失調(diào)可影響動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞和分子過程。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及發(fā)展過程與miRNA的表達(dá)水平有關(guān)。研究顯示，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的miR-29、miR-100、miR-155、miR-199、miR-221、miR-363、miR-497、miR-508和miR-181的表達(dá)水平升高，而miR-1273、miR-490、miR-24和miR-1284的表達(dá)水平降低[3-4]。主動(dòng)脈、股動(dòng)脈和頸動(dòng)脈相關(guān)研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的miR-21、miR-34、miR-146和miR-210的表達(dá)水平升高[5]。頸動(dòng)脈相關(guān)研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的miR-15、miR-26、miR-30、miR-98、miR-125、miR-152、miR-181、miR-100、miR-127、miR-133、miR-145、miR-422、miR-520及miR-105的表達(dá)水平下降[6]。

2 miRNA在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的作用

2.1 miRNA與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂

2.1.1 調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能 miR-221、miR-503、miR-217、miR-34a、miR-181b、miR-155、miR-126、miR-1、miR-223、miR-145、miR-146a、miR-92a、miR10A等多種miRNA可調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能。miR-155可誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1和血管緊張素Ⅱ1型受體的表達(dá)水平下調(diào)，表明miR-155在內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）中起保護(hù)作用。Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)，miR-10a通過抑制EC內(nèi)GATA6/VCAM1的信號(hào)傳導(dǎo)來延緩動(dòng)脈粥樣硬化。

2.1.2 參與炎癥反應(yīng) miR-10a、miR-31和miR-17-3p可通過調(diào)節(jié)EC中黏附分子的表達(dá)來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。miR-126是當(dāng)前研究最多的miRNA之一，可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子信號(hào)通路、抑制內(nèi)皮通透性，在動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防中發(fā)揮作用。內(nèi)皮炎癥反應(yīng)的另一種調(diào)節(jié)劑是miR-181b，其可調(diào)節(jié)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路[8]。研究證實(shí)，miR-146a不僅可降低巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取、發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，還可促進(jìn)一氧化氮合酶的表達(dá)，抑制EC的活化。Andreou等[9]研究發(fā)現(xiàn)，miR-223可負(fù)向調(diào)節(jié)膽固醇的合成，起抗炎作用。與之相反，miR-92a可通過調(diào)節(jié)Krüppel樣因子2在粥樣斑塊中的表達(dá)，減少內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，縮小斑塊體積[10]。某些miRNA還可調(diào)節(jié)EC的衰老，如miR-let-7g可調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1和胰島素樣生長因子1的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的衰老[11]；而miR-126a可激活NF-κB的表達(dá)，從而誘導(dǎo)EC的衰老[12]。研究證實(shí)，NF-κB是多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄因子，其受多條信號(hào)通路的調(diào)控，NF-κB的激活可促使機(jī)體產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6及IL-1β等；而NF-κB的活性受NF-κB抑制劑的影響，NF-κB抑制劑是miR-223的關(guān)鍵靶點(diǎn)[13]。此外，miR-155、miR-222、miR-424、miR-503、miR-146a/b和miR-147等miRNA還可調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中巨噬細(xì)胞的表達(dá)。Price等[14]研究顯示，抑制miR-342-p的表達(dá)可減少動(dòng)脈粥樣硬化的形成；而抑制ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1調(diào)節(jié)因子miR-33的表達(dá)可減少巨噬細(xì)胞中膽固醇外排至高密度脂蛋白，促進(jìn)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。

2.1.3 調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖 多項(xiàng)研究顯示VSMC的增殖受miRNA的調(diào)節(jié)。Alshanwani等[15]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-21可VSMC由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)化，而合成表型VSMC的增殖與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。Talasila等[16]研究顯示，心肌蛋白通過miR-29a和miR-24抑制血小板源性生長因子-β，從而促進(jìn)VSMC向收縮表型轉(zhuǎn)化。miR-133a可促進(jìn)VSMC的收縮表型合成，其表達(dá)水平在動(dòng)脈粥樣硬化中降低。VSMC的分化受miR-663的誘導(dǎo)，可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子JunB和肌球蛋白輕鏈9的表達(dá)。miR-15b和miR-16通過靶向癌基因YAP誘導(dǎo)VSMC收縮表型的表達(dá)，從而增強(qiáng)血管的收縮性[17]。收縮表型相關(guān)miRNA包括miR195、miR-638、miR-7d、miR-100、miR-10a、miR-204、miR-199a和miR-424，合成表型相關(guān)miRNA包括miR146a、miR-208和miR-31。

2.1.4 與斑塊易損性的關(guān)系 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性與纖維帽厚度、壞死核心發(fā)育及炎癥反應(yīng)有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明miRNA在斑塊破裂過程中發(fā)揮重要作用。與穩(wěn)定斑塊相比，易損斑塊中miR-322的表達(dá)水平升高，而當(dāng)其受抑制時(shí)可降低IL-6水平。Son等[18]研究發(fā)現(xiàn)，miR-712可激活去整合素和基質(zhì)金屬蛋白酶，從而導(dǎo)致斑塊破裂；纖維帽的厚度取決于細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解，且與斑塊易損性有關(guān)。細(xì)胞外基質(zhì)主要由被基質(zhì)金屬蛋白酶降解的膠原蛋白組成，既往研究證實(shí)miR-24和miR-133a等以基質(zhì)金屬蛋白酶為靶點(diǎn)[19]。Wezel等[20]研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的miR-494可下調(diào)組織金屬蛋白酶抑制因子3水平，并降低斑塊中膠原蛋白含量。Das等[21]研究證實(shí)，miR-21可促進(jìn)胞吐作用，抑制先天免疫反應(yīng)，從而參與壞死核心的炎癥反應(yīng)。miR-223是炎癥小體NLRP3的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，其可抑制相關(guān)的炎癥反應(yīng)。miR-155可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致易損斑塊的形成，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中壞死核心的形成。Gao等[22]研究發(fā)現(xiàn)miR-365可誘導(dǎo)EC凋亡，從而促進(jìn)斑塊破裂。

2.2 不同的miRNA對(duì)VSMC和EC功能的調(diào)節(jié)

miRNA是VSMC和EC功能的直接或間接轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)劑。研究表明，miR-143/145的表達(dá)對(duì)于維持VSMC的收縮表型至關(guān)重要[23]。編碼miR-143和miR-145的雙螺旋單位在調(diào)節(jié)平滑肌生理學(xué)功能中發(fā)揮重要作用[24]。小鼠實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，miR-143/145的缺失會(huì)導(dǎo)致血管張力和血壓調(diào)節(jié)能力的降低[25]。與正常主動(dòng)脈組織相比，人主動(dòng)脈瘤中miR-143/145的表達(dá)水平降低，提示其在人血管病理學(xué)中也存在功能相關(guān)性。研究表明，VSMC通過miR-143/145、EC之間的信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞間VSMC/EC接觸誘導(dǎo)miR-143/145在VSMC中轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)miRNA轉(zhuǎn)移至EC；miR-143/145受EC分泌的TGF-β刺激，將VSMC通過膜納米管或隧道納米管將miR-143/145轉(zhuǎn)移至EC；VSMC衍生的miR-143/145通過抑制己糖激酶Ⅱ和整合素β8，降低EC的血管生成能力[26]。

作為細(xì)胞間信使，miR-126主要由EC釋放并由單核細(xì)胞和VSMC內(nèi)化，在調(diào)節(jié)血管發(fā)育和維持穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其靶向特定的信使RNA包括Sprouty相關(guān)蛋白1、磷酸肌醇3激酶調(diào)節(jié)亞基2等[27-32]。研究表明，miR-126與糖尿病及其并發(fā)癥的相關(guān)內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[33]。

3 小結(jié)與展望

動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)增加心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，是一種發(fā)病率及病死率較高的疾病。miRNA與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性關(guān)系密切，某些miRNA的過表達(dá)或低表達(dá)可增加斑塊的穩(wěn)定性。miRNA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過程，不同的miRNA對(duì)應(yīng)的調(diào)節(jié)位點(diǎn)不同，相關(guān)研究較為復(fù)雜。隨著基因工程的不斷完善及醫(yī)學(xué)技術(shù)的長足進(jìn)步，miRNA調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的研究將會(huì)取得更大的進(jìn)展，其有望成為預(yù)測斑塊穩(wěn)定性的新靶點(diǎn)，為穩(wěn)定斑塊的藥物研發(fā)提供新的方向。

[1] HAEMMIG S, SIMION V, YANG D, et al. Long noncoding RNAs in cardiovascular disease, diagnosis, and therapy[J]. Curr Opin Cardiol, 2017, 32(6): 776–783.

[2] FREEDMAN J E，MIANO J M，National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop Participants. Challenges and opportunities in linking long noncoding RNAs to cardiovascular, lung, and blood diseases[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2017, 37(1): 21–25.

[3] WANG R, DONG L D, MENG X B, et al. Unique microRNA signatures associated with early coronary atherosclerotic plaques[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 464(2): 574–579.

[4] DI GREGOLI K, MOHAMAD ANUAR N N, BIANCO R, et al. MicroRNA-181b controls atherosclerosis and aneurysms through regulation of TIMP-3 and elastin[J]. Circ Res, 2017, 120(1): 49–65.

[5] RAITOHARJU E, LYYTIK?INEN L P, LEVULA M, et al. MiR-21, miR-210, miR-34a, and miR-146a/b are up-regulated in human atherosclerotic plaques in the tampere vascular study[J]. Atherosclerosis, 2011, 219(1): 211–217.

[6] BIDZHEKOV K, GAN L, DENECKE B, et al. MicroRNA expression signatures and parallels between monocyte subsets and atherosclerotic plaque in humans[J]. Thromb Haemost, 2012, 107(4): 619–625.

[7] LEE D Y, YANG T L, HUANG Y H, et al. Induction of microRNA-10a using retinoic acid receptor-α and retinoid x receptor-α agonists inhibits atherosclerotic lesion formation[J]. Atherosclerosis, 2018, 271: 36–44.

[8] SUN X, ICLI B, WARA A K, et al. MicroRNA-181b regulates NF-κB-mediated vascular inflammation[J]. J Clin Invest, 2012, 122(6): 1973–1990.

[9] ANDREOU I, SUN X, STONE P H, et al. MiRNAs in atherosclerotic plaque initiation, progression, and rupture[J]. Trends Mol Med, 2015, 21(5): 307–318.

[10] LOYER X, POTTEAUX S, VION A C, et al. Inhibition of microRNA-92a prevents endothelial dysfunction and atherosclerosis in mice[J]. Circ Res, 2014, 114(3): 434–443.

[11] HSU P Y, LIN W Y, LIN R T, et al. MicroRNA let-7g inhibits angiotensin Ⅱ-induced endothelial senescence via the LOX-1-independent mechanism[J]. Int J Mol Med, 2018, 41(4): 2243–2251.

[12] YANG S, MI X, CHEN Y, et al. MicroRNA-216a induces endothelial senescence and inflammation via Smad3/IκBα pathway[J]. J Cell Mol Med, 2018, 22(5): 2739–2749.

[13] 何勇. 肝臟線粒體DNA-TLR9-microRNA223環(huán)路負(fù)反饋調(diào)節(jié)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷和炎癥的機(jī)制研究[D]．合肥: 安徽醫(yī)科大學(xué), 2016．

[14] PRICE N L, GOEDEKE L, SUáREZ Y, et al. MiR-33 in cardiometabolic diseases: lessons learned from novel animal models and approaches[J]. EMBO Mol Med, 2021, 13(5): e12606.

[15] ALSHANWANI A R, RICHES-SUMAN K, O'REGAN D J, et al. MicroRNA-21 drives the switch to a synthetic phenotype in human saphenous vein smooth muscle cells[J]. IUBMB Life, 2018, 70(7): 649–657.

[16] TALASILA A, YU H, ACKERS-JOHNSON M, et al. Myocardin regulates vascular response to injury through miR-24/-29a and platelet-derived growth factor receptor-β[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33(10): 2355–2365.

[17] XU F, AHMED A S, KANG X, et al. MicroRNA-15b/16 attenuates vascular neointima formation by promoting the contractile phenotype of vascular smooth muscle through targeting YAP[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015, 35(10): 2145–2152.

[18] SON D J, KUMAR S, TAKABE W, et al. The atypical mechanosensitive microRNA-712 derived from pre-ribosomal RNA induces endothelial inflammation and atherosclerosis[J]. Nat Commun, 2013, 4: 3000.

[19] SHI L, YU C, TIAN X, et al. Effect of microRNA-133a- 3p/matrix metalloproteinase-9 axis on the growth of atherosclerotic vascular smooth muscle cells[J]. Exp Ther Med, 2019, 18(6): 4356–4362.

[20] WEZEL A, WELTEN S M, RAZAWY W, et al. Inhibition of microRNA-494 reduces carotid artery atherosclerotic lesion development and increases plaque stability[J]. Ann Surg, 2015, 262(5): 841–848.

[21] DAS A, GANESH K, KHANNA S, et al. Engulfment of apoptotic cells by macrophages: a role of microRNA-21 in the resolution of wound inflammation[J]. J Immunol, 2014, 192(3): 1120–1129.

[22] GAO Y, PENG J, REN Z, et al. Functional regulatory roles of microRNAs in atherosclerosis[J]. Clin Chim Acta, 2016, 460: 164–171.

[23] SANTULLI G, WRONSKA A, URYU K, et al. A selective microRNA-based strategy inhibits restenosis while preserving endothelial function[J]. J Clin Investig, 2014, 124(9): 4102–4114.

[24] AVGERIS M, MAVRIDIS K, TOKAS T, et al. Uncovering the clinical utility of miR-143, miR-145 and miR-224 for predicting the survival of bladder cancer patients following treatment[J]. Carcinogenesis, 2015, 36(5): 528–537.

[25] ENGELHARDT S, LEIERSEDER S. Coinciding functions for miR-145 in vascular smooth muscle and cardiac fibroblasts[J]. J Mol Cell Cardiol, 2013, 65: 105–107.

[26] CLIMENT M, QUINTAVALLE M, MIRAGOLI M, et al. TGFβ triggers miR-143/145 transfer from smooth muscle cells to endothelial cells, thereby modulating vessel stabilization[J]. Circ Res, 2015, 116(11): 1753–1764.

[27] FENG X, TAN W, CHENG S, et al. Upregulation of microRNA-126 in hepatic stellate cells may affect pathogenesis of liver fibrosis through the NF-κB pathway[J]. DNA Cell Biol, 2015, 34(7): 470–480.

[28] ROHDE J H, WEIGAND J E, SUESS B, et al. A universal aptamer chimera for the delivery of functional microRNA-126[J]. Nucleic Acid Ther, 2015, 25(3): 141–151.

[29] SHIBAYAMA Y, KONDO T, OHYA H, et al. Upregulation of microRNA-126-5p is associated with drug resistance to cytarabine and poor prognosis in AML patients[J]. Oncol Rep, 2015, 33(5): 2176–2182.

[30] HU J, ZENG L, HUANG J, et al. MiR-126 promotes angiogenesis and attenuates inflammation after contusion spinal cord injury in rats[J]. Brain Res, 2015, 1608: 191–202.

[31] NAKANO M, FUKUSHIMA Y, YOKOTA S, et al. CYP2A7 pseudogene transcript affects CYP2A6 expression in human liver by acting as a decoy for miR-126[J]. Drug Metab Dispos, 2015, 43(5): 703–712.

[32] MENG Q, WANG W, YU X, et al. Upregulation of microRNA-126 contributes to endothelial progenitor cell function in deep vein thrombosis via Its target PIK3R2[J]. J Cell Biochem, 2015, 116(8): 1613–1623.

[33] MOCHARLA P, BRIAND S, GIANNOTTI G, et al. AngiomiR-126 expression and secretion from circulating CD34+and CD14+PBMCs: role for proangiogenic effects and alterations in type 2 diabetics[J]. Blood, 2013, 121(1): 226–236.

（2022–09–13）

（2022–11–23）

黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（LH2020H061）

張?zhí)m，電子信箱：zhanglanheart@163.com

R543

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.028