陳節(jié)玉,鄧斌

(1.廣東醫(yī)科大學,廣東 湛江 524023;2.廣東醫(yī)科大學肇慶市第一人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科,廣東 肇慶 526060)

心力衰竭(heart failure,HF)是一種復雜的臨床綜合征,其癥狀和體征是由心室充血或射血的任何結(jié)構(gòu)或功能損害引起,是全球發(fā)病和死亡的主要原因[1]。根據(jù)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)分型,分為以下4種類型:射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)即LVEF≤40%;射血分數(shù)改善的心力衰竭(heart failure with improved ejection fraction,HFimpEF)即治療前LVEF≤40%,治療后隨訪復測LVEF>40%;射血分數(shù)中間值的心力衰竭(heart failure with an intermediate ejection fraction,HFmrEF)即LVEF為41%～49% 并伴左心室充盈壓增高;保留射血分數(shù)的心力衰竭(heart with preserved ejection fraction,HFpEF)即LVEF ≥ 50%并伴左心室充盈壓增高[2]。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的定義是基于持續(xù)降低的腎小球濾過率(glomerular filtration rate,eGFR)(eGFR<60 mL·min-1·1.73-1·m-2)超過3個月或至少1個腎損害指標(包括蛋白尿、尿沉積物異常、組織學或結(jié)構(gòu)異常)[3]。心力衰竭和慢性腎臟病常合并存在,它們有著共同的危險因素,如糖尿病或高血壓等;其在老年人群、高血壓、糖尿病或其他心血管和腎疾病危險因素的人群中發(fā)病率和患病率都在增加。HF通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAS)、炎癥激活等作用加重腎功能。氧化應(yīng)激和纖維化也在HF合并CKD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。以上這些使得HF合并CKD增加了住院、再住院、需要重癥監(jiān)護、腎臟替代治療和死亡的風險[3-4]。HF合并CKD作用機制復雜,成為臨床治療的一大難題。沙庫巴曲纈沙坦對HF的療效取得了令人矚目的成績,其對腎臟亦有保護作用,能延緩腎功能惡化,改善患者預后,成為治療心、腎功能不全領(lǐng)域一種非常有前景的藥物,受到了廣泛的關(guān)注。因此,本文就沙庫巴曲纈沙坦在HF合并CKD的治療進展做一綜述。

1 沙庫巴曲纈沙坦簡介

沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)是一種新型藥物,以1∶1摩爾比的沙庫巴曲纈沙坦和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑纈沙坦組合而成,是目前臨床研制的第一類血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor enkephalinase inhibitors,ARNI)?？诜o藥后,沙庫巴曲纈沙坦迅速分解為沙庫巴曲和纈沙坦。腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲主要通過抑制腦啡肽酶(enkephalinase inhibitors,NEP)提高利鈉肽(natriuretic peptide,NP)水平,具有舒張血管、利鈉利尿和逆轉(zhuǎn)心室重塑的作用。抑制NEP還會增加血漿中血管收縮素的水平,尤其是血管緊張素Ⅰ和Ⅱ的水平,這是不利的,但通過纈沙坦可阻斷血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體(type Ⅰ receptor of angiotensin Ⅱ,ATⅠ)抑制血管緊張素Ⅱ作用,抑制血管緊張素的不良反應(yīng),使得這2種效應(yīng)相互抵消,從而產(chǎn)生了ARNI的雙重效應(yīng)[5-6]。因此沙庫巴曲纈沙坦發(fā)揮著擴張血管、利鈉、利尿、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的功能,對心腎具有保護作用。在中國專家共識關(guān)于慢性腎臟病的血管緊張素腦啡肽酶抑制運用中作為1或2級推薦藥物[7]。

2 ARNI對腎臟保護的作用

來自大型研究PARADIGM-HF實驗表明,與依那普利組相比,沙庫巴曲纈沙坦組治療的患者eGFR下降速度較慢,在隨訪同一時間段,每年沙庫巴曲纈沙坦的eGFR下降為-1.61 mL·min-1·1.73-1·m-2(95% CI:-1.77～-1.44 mL·min-1·1.73-1·m-2),而每年依那普利的eGFR下降為-2.04 mL·min-1·1.73-1·m-2(95% CI:-2.21～-1.88 mL·min-1·1.73-1·m-2,P<0.001),盡管沙庫巴曲纈沙坦組尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin creatine ratio,UACR)增加更大(1.20 g·mol-1比0.90 g·mol-1,P<0.001),利鈉肽通過改善腎血流量和抑制腎素釋放而影響腎小球,通過減少鈉的再吸收影響腎小管,發(fā)揮著利鈉、利尿和保護腎功能的作用,且在糖尿病患者中收益更大[8-10]。對部分切除腎的大鼠和糖尿病腎病大鼠的研究發(fā)現(xiàn),沙庫巴曲纈沙坦在延緩剩余腎組織的腎損傷進展方面優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)[11]。PARADIGM-HF試驗還顯示,與依那普利組比較,沙庫巴曲纈沙坦能減少利尿劑的使用,一項來自日本的病例報告也證明這一點[12-13]。另一項大型PARAGON-HF研究表明,在鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralcorticoid recept antagonist,MRA)治療中加入ARNI是安全的,不會增加腎功能惡化或高鉀血癥的發(fā)生率,與纈沙坦相比,ARNI可以減緩eGFR的下降,且在MRA治療的患者中更明顯,在HFpEF患者中,推測ARNI和MRA聯(lián)合用藥可能對腎功能有協(xié)同作用,因此,ARNI對腎臟有保護作用[14]。沙庫巴曲纈沙坦能延緩CKD進展,降低患者心血管死亡和HF住院的風險、具有良好的腎臟和心血管安全性。沙庫巴曲纈沙坦在心腎綜合征大鼠模型的研究提示,其對腎臟和心臟組織的纖維化、氧化應(yīng)激、線粒體損傷和凋亡均有預防作用[15]。但另一項動物模型實驗中提出,沙庫巴曲纈沙坦對腎有特異性保護,其與降壓、療效、腎血流動力學或炎癥無關(guān),可能與利鈉肽對足細胞完整性的保護作用有關(guān)[16]。盡管有以上機制的提出,沙庫巴曲纈沙坦對腎臟的保護作用機制及長期影響,仍未完全闡明。但以上研究都為沙庫巴曲纈沙坦對腎臟保護作用提供證據(jù)支持。

3 ARNI在HF合并CKD中的運用

UKHARP Ⅲ 8是一項包括414名CKD患者的試驗,研究對象的eGFR為45～60 mL·min-1·1.73-1·m-2,UACR為>20 g·mol-1,或者eGFR為20～45 mL·min-1·1.73-1·m-2,無論UACR水平如何,研究結(jié)果顯示ARNI組和ACEI/ARB組在腎功能障礙和終末期腎病事件的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義。然而,與ACEI/ARB組相比,ARNI組表現(xiàn)出較慢的eGFR下降速率,這提示ARNI有益于CKD患者的預后[17]。PARAMOUNT-HF也同樣證明了這點,在治療36周后,與纈沙坦單藥治療相比,沙庫巴曲纈沙坦改善了患者的eGFR[18]。對于沙庫巴曲纈沙坦與ACEI、ARB對心、腎功能的影響,有相關(guān)文獻對其作了進一步的分析。Kang等[5]對3 460例HF和CKD隨機對照試驗的薈萃分析結(jié)果顯示,對沙庫巴曲纈沙坦與厄貝沙坦、纈沙坦和依那普利進行比較,發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦顯著提高了eGFR,顯著降低收縮壓、舒張壓氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP),且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。另一項薈萃分析也證明了其降低了腎功能惡化的風險,與單獨使用RAS抑制劑治療的患者相比,使用沙庫巴曲纈沙坦治療的患者腎臟事件和eGFR進行性下降的風險降低了30%,且對老年患者和HFpEF患者效果更顯著[16]。因此,沙庫巴曲纈沙坦能延緩慢性腎臟病進展,降低患者心血管死亡和心力衰竭住院的風險。沙庫巴曲纈沙坦在治療HFrEF、HFmrEF合并CKD患者中,治療8個月后,不僅導致NT-proBNP降低,臨床癥狀、超聲心動圖參數(shù)好轉(zhuǎn),而且改善eGFR,也發(fā)現(xiàn)HFrEF比HFmrEF的治療效果好[19]。以上的研究都表明了沙庫巴曲纈沙坦在HF合并CKD中,不僅心力衰竭療效顯著,而且有額外的腎臟獲益,可改善患者預后。但值得注意的是,以上試驗大都排除了重度腎功能不全者,特別是eGFR<30 mL·min-1·1.73-1·m-2的患者被排除在這些試驗之外,因此,沙庫巴曲纈沙坦在晚期CKD患者中的療效和耐受性數(shù)據(jù)有限,還需進一步的大型多中心研究。

4 ARNI與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的合用

相關(guān)研究表明,在糖尿病伴HFrEF患者中,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑(如達格列凈和恩格列凈)不僅可以減緩腎臟疾病的進展和eGFR的下降,而且是安全的[20-21]。在HF和CKD人群中進行的大型臨床試驗顯示,與安慰劑相比,達格列凈使eGFR下降超過50%,終末期腎病或心血管死亡的復合終點風險降低了39%。而索格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-1(sodium-glucose cotransporter 1,SGLT1)和SGLT2抑制劑,在糖尿病和急性心力衰竭患者中,與安慰劑相比,索格列凈可顯著降低患者心血管死亡、住院和再次就診次數(shù)。然而,目前對SGLT1/SGLT2抑制劑合用ARNI的臨床數(shù)據(jù)有限,特別是SGLT2抑制劑對重度CKD患者伴HFrEF的研究,這2種藥物合用對心、腎預后方面的潛在協(xié)同效應(yīng)也不明確,還需要進一步研究[20-22]。SGLT2抑制劑和沙庫巴曲纈沙坦作為HF治療的新藥物,能有效改善患者的HF癥狀和預后,并降低其病死率和再住院率,SGLT2抑制劑和沙庫巴曲纈沙坦的合用為HF合并CKD提供了新的治療思路,期待SGLT2抑制劑和沙庫巴曲纈沙坦的合用能成為HF合并CKD的治療的一種新方案。

5 在HF合并CKD中的臨床運用

目前,HF合并晚期CKD患者的治療具有一定的挑戰(zhàn)性,有研究表明,高達55%的HF患者eGFR低于60 mL·min-1·1.73-1·m-2,隨著CKD分期的增加,其死亡風險也逐步增加[22]。當前關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦的臨床研究對象多為HF的患者,且其中合并的CKD多為輕中度患者,但有相關(guān)研究證明沙庫巴曲纈沙坦治療HF合并晚期CKD患者,能降低心血管事件死亡、降低再住院率。Chang等[23]在2016—2017年招募了466名接受沙庫巴曲纈沙坦治療的HFrEF患者(A組)和466名接受標準HF治療但不接受ARNI治療的HF患者(B組),經(jīng)過15個月的隨訪,證實了沙庫巴曲纈沙坦在臨床上對治療HFrEF患者的有效性,并建議將合并CKD 4期或5期患者的沙庫巴曲纈沙坦劑量提高到目標劑量,以獲得最佳治療效果,該研究指出eGFR為30 mL·min-1·1.73-1·m-2的患者接受沙庫巴曲纈沙坦治療組比接受標準治療組的心血管死亡或因HF住院率減少14%,在GFR <30 mL·min-1·1.73-1·m-2的嚴重腎損害患者中,用沙庫巴曲纈沙坦治療可降低28%的心血管死亡或因HF住院率。但進一步降低嚴重CKD 4或5期患者風險的潛在機制值得進一步研究。對于合并透析患者治療的可行性和耐受性,已有相關(guān)研究給出了參考數(shù)據(jù)。Lee等[24]進行了一項沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF伴有終末期腎病(透析)患者的研究,結(jié)果顯示其可以安全地降低終末期腎病HFrEF患者的高敏肌鈣蛋白T和可溶性生長刺激表達基因2蛋白水平,并改善LVEF。在使用過程中最常見的不良事件是低血壓(收縮壓<100 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa),一般發(fā)生在血液透析期間或剛結(jié)束時,分別有17%和4%的患者出現(xiàn)癥狀性低血壓和頭暈。Daimon等[25]對7名HF合并血液透析患者的研究,也證實了以上結(jié)論。 Heyse等[26]報道了一例67歲的HFrEF患者由于缺血性心肌病和腎功能不全接受血液透析,由于HF惡化且無其他治療選擇,開始用沙庫巴曲纈沙坦治療,即使收縮壓很低,但仍可耐受中等劑量沙庫巴曲纈沙坦49/51 mg,每日2次治療,在使用沙庫巴曲纈沙坦治療后癥狀改善,且NT-proBNP明顯降低。但值得注意的是,NT-proBNP雖是眾所周知的HF(尤其是HFrEF)的替代標志物,但它在很大程度上受透析時間和持續(xù)時間的影響,因此NT-proBNP不適用于評估終末期腎病透析患者的沙庫巴曲纈沙坦的治療效果。同時,該領(lǐng)域的相關(guān)研究有限,仍需更多研究數(shù)據(jù)支持,且目前還沒有ARNI在終末期腎病透析患者中的藥代動力學數(shù)據(jù)。以上研究都證明沙庫巴曲纈沙坦治療HF合并晚期CKD,包括血液透析,都能有效改善患者心力衰竭的癥狀,減少死亡事件的發(fā)生。但該領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)有限,仍需要多中心大樣本研究來進一步驗證。

6 不良反應(yīng)與安全性

Masarone等[27]對使用沙庫巴曲纈沙坦治療引起腎功能惡化率進行研究(排除了15 mL·min-1·1.73-1·m-25.5 mmol·L-1)發(fā)生率在兩個治療組中相似,但沙庫巴曲纈沙坦的嚴重高鉀血癥(K>6.0 mmol·L-1)發(fā)生率較依那普利低。以上的多項研究證明,沙庫巴曲纈沙坦總體耐受性良好、安全性高。但Kim等[30]報道了一例與沙庫巴曲纈沙坦治療相關(guān)的急性腎小管壞死(acute tubular necrosis,ATN)病例,該報告顯示沙庫巴曲纈沙坦引起的嚴重低血壓可加重腎缺血,導致急性腎損傷(acute renal injury,AKI)進展,尤其是在氧供需不足的情況下。為此文獻指出,在HF患者治療中以低血壓為目標時,應(yīng)注意缺血性AKI引起的ATN,即便如此,使用沙庫巴曲纈沙坦發(fā)生AKI的風險仍低于RASS抑制劑的單藥治療?？紤]可以為患者制定個體化方案以確保沙庫巴曲纈沙坦治療HF合并CKD的安全性及有效性。對于沙庫巴曲纈沙坦的劑量推薦,相關(guān)文獻提出對于中度CKD患者(eGFR:30～59 mL·min-1·1.73-1·m-2),在開始使用沙庫巴曲纈沙坦時不需要調(diào)整劑量;但是,對于嚴重CKD(eGFR<30 mL·min-1·1.73-1·m-2)的患者,應(yīng)減少沙庫巴曲纈沙坦的起始劑量,建議在ARNI開始或劑量遞增后1～2周內(nèi)評估腎功能和鉀水平,后續(xù)監(jiān)測計劃應(yīng)根據(jù)患者腎功能和腎容量狀態(tài)來決定,腎功能監(jiān)測的推薦間隔時間為前3個月每月1次,之后每3個月1次[22]?？傊?沙庫巴曲纈沙坦治療HF合并CKD總體安全性高,長期治療獲益大,應(yīng)避免不必要的停藥,但應(yīng)制定個體化方案,同時監(jiān)測不良反應(yīng)發(fā)生。

7 小結(jié)

根據(jù)近年來對沙庫巴曲纈沙坦的不斷研究,發(fā)現(xiàn)其除抗HF療效顯著外,對腎臟也有保護作用,能延緩腎臟病的進展,提高心腎功能不全患者的生存率、減少再住院率,改善患者預后,為治療心力衰竭合并慢性腎病患者提供了臨床治療依據(jù)。然而,現(xiàn)有的研究大都排除了CKD 4～5期的患者,對于這部分患者的安全性及有效性仍需要更多的多中心大型研究觀察。另外,關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合SGLT1/SGLT2抑制劑的方案,也為ARNI在心腎衰竭領(lǐng)域治療方面提供了新的研究方向。