吳文英 劉 洋 孫 蓮

四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041

近年來(lái)，中國(guó)疾病的防控譜正在逐步發(fā)生改變，由原來(lái)的以傳染病為防控重點(diǎn)，向以腦卒中為代表的慢性病、非傳染病轉(zhuǎn)移。腦卒中因其高致病率、致殘率、病死率，給社會(huì)帶來(lái)的沉重負(fù)擔(dān)而受到廣泛關(guān)注，已成為全球矚目的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一［1-2］。中國(guó)缺血性腦卒中發(fā)病率已達(dá)到201 例/10 萬(wàn)，40 歲以上人群中卒中發(fā)病率已達(dá)到2.58%。完善區(qū)域卒中網(wǎng)絡(luò)防治建設(shè)，規(guī)范腦卒中的急救流程，做好腦卒中的三級(jí)預(yù)防，是中國(guó)目前腦卒中防治體系建設(shè)的重要內(nèi)容。三級(jí)預(yù)防中的一、二級(jí)預(yù)防是在發(fā)病前（或復(fù)發(fā)前），對(duì)于腦卒中的發(fā)病高危因素如高血脂、糖尿病、高血壓、高尿酸血癥等的干預(yù)，通過(guò)篩查高危人群，積極改變不良生活方式，減少危險(xiǎn)因素，以減少腦卒中的發(fā)病率［3］。目前國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究表明糖尿病是腦卒中（特別是缺血性腦卒中）發(fā)生的高危因素之一，LAU等［4］Meta分析發(fā)現(xiàn)近1/3的患者患有糖尿病，而糖尿病與卒中預(yù)后緊密相關(guān)，糖尿病合并卒中患者病死率更高、神經(jīng)功能狀況更差、住院時(shí)間更長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)在控制其他因素后（年齡、高血壓、高血脂、飲茶等），糖尿病患者相比非糖尿病患者，發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增大約2.885（1.234～5.756）倍［5］。因此，認(rèn)識(shí)糖尿病對(duì)于缺血性腦卒中進(jìn)展及預(yù)后的作用，對(duì)于做好糖尿病的隨訪與干預(yù)，減少缺血性腦卒中發(fā)病率及改善其預(yù)后，具有十分重要的作用。本文主要綜述了兩者之間的相關(guān)性及最近10 a來(lái)的研究成果。

1 糖尿病對(duì)于缺血性腦卒中進(jìn)展的貢獻(xiàn)及影響

糖尿病與患者血脂代謝異常聯(lián)系緊密，并通過(guò)兩種渠道增加各個(gè)年齡段罹患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，即大血管病變及小血管病變。由于糖尿病患者的長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，血液中纖維蛋白的含量增高，血漿黏度升高、血液凝固性增加，導(dǎo)致血液內(nèi)部非酶促反應(yīng)大量發(fā)生，此類(lèi)蛋白質(zhì)反應(yīng)的最終化合物是糖基分子物，易造成血小板的聚集，并大量黏附于血管壁而形成血栓，此為大血管病變；糖尿病對(duì)于微細(xì)血管的侵害，使得腦血管出現(xiàn)大量彌漫性微細(xì)血管病變，這會(huì)增厚血管內(nèi)壁基底膜，侵害血管壁，加劇動(dòng)脈粥樣硬化，造成血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致卒中的發(fā)生，此為小血管病變［6］。此外，糖尿病不利于大腦側(cè)支循環(huán)的形成，在腦卒中后能降低局部灌注壓，加速病情進(jìn)展。

1.1 糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化促成之間的相關(guān)性糖尿病的高血糖狀態(tài)對(duì)患者的微血管內(nèi)壁、內(nèi)膜造成損傷，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，而造成頸動(dòng)脈狹窄，繼而導(dǎo)致缺血性腦血管事件的發(fā)生。糖尿病參與動(dòng)脈粥樣硬化促成的過(guò)程可能與血液中氧化程度的加劇有關(guān)，長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)促進(jìn)了氧化過(guò)程而產(chǎn)生豐富的自由氧化基，可抑制血管壁中與內(nèi)皮相關(guān)的DNA 合成，從而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)法自主修復(fù)，持續(xù)進(jìn)入損傷狀態(tài)，進(jìn)而引起血脂沉積、血小板聚集、泡沫細(xì)胞生成等一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，推進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。楊東明等［7］則對(duì)比了發(fā)生腦卒中與未發(fā)生腦卒中的2組糖尿病人的脂代謝情況，發(fā)現(xiàn)卒中患者的TD、TC、LDL-C、VLDL-C水平均明顯較高，而HDL-C則明顯更低，體現(xiàn)出2組患者的脂代謝明顯不同。糖尿病患者脂代謝的異常，更易將VLDL-C轉(zhuǎn)化為膽固醇脂，而LDL的糖化則減弱了干細(xì)胞對(duì)其的識(shí)別而無(wú)法正常代謝，易與其他受體結(jié)合而形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)粥樣硬化的進(jìn)程。酯類(lèi)代謝的異常也能延緩血栓溶解過(guò)程，促進(jìn)斑塊的生成，而血管硬化使得斑塊容易發(fā)生破裂，釋放出炎性物質(zhì)參與凝血反應(yīng)，加速血栓形成而形成惡性循環(huán)［8］。

1.2 糖尿病對(duì)于側(cè)支循環(huán)建立的影響在急性腦梗死發(fā)生時(shí)，雖然缺血中心區(qū)腦組織發(fā)生了不可逆性損傷，但由于局部腦組織存在側(cè)支循環(huán)，依然可以供給部分血液，以利于神經(jīng)細(xì)胞的存活及局部腦組織功能的恢復(fù)，但如果側(cè)支循環(huán)沒(méi)有開(kāi)放，血管遠(yuǎn)端組織則會(huì)同樣因?yàn)榈凸嘧憾軗p［19-10］。糖尿病不利于患者卒中進(jìn)展中側(cè)支循環(huán)的建立。吳志強(qiáng)等［11］對(duì)246例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行了全腦血管造影，發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的患者血管狹窄處數(shù)量明顯多于非糖尿病患者（785例vs 411例），而糖尿病患者的側(cè)支開(kāi)放率明顯低于非糖尿病患者（46.87%vs 88.98%）。側(cè)支循環(huán)的來(lái)源主要有血管發(fā)生與動(dòng)脈生成兩種方式，血管內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧缺血的條件下發(fā)生基膜的瓦解與重建，經(jīng)遷移與增殖而形成管腔樣的結(jié)構(gòu)，具備血液循環(huán)能力，被稱為血管發(fā)生型側(cè)支循環(huán)；動(dòng)脈受阻后，在側(cè)支微動(dòng)脈中會(huì)因血流再分配而出現(xiàn)細(xì)胞的增殖與血管的重建，這稱為動(dòng)脈生成式側(cè)支循環(huán)。糖尿病患者如血糖控制不佳，則極易使得血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，將會(huì)影響到內(nèi)皮細(xì)胞的生成與重建，不利于血管發(fā)生型側(cè)支循環(huán)的建立；而血液呈現(xiàn)高黏度，動(dòng)力學(xué)減緩，則可能導(dǎo)致側(cè)支微動(dòng)脈增生而阻礙側(cè)支循環(huán)的建立［12］。

1.3 糖尿病與腦損傷之間的關(guān)系缺血性腦卒中發(fā)作后將會(huì)因大面積的動(dòng)脈阻塞與腦梗死，而引發(fā)大面積的腦水腫，患者高血糖的存在則可能擴(kuò)大腦水腫范圍，進(jìn)而加速腦卒中的發(fā)作進(jìn)程、增加腦神經(jīng)元的受損程度。低密度病灶、大面積腦梗死、局部腦水腫并可見(jiàn)占位效應(yīng)是腦卒中合并糖尿病患者的主要表現(xiàn)［13］。高血糖與腦水腫之間的關(guān)聯(lián)可能在于，腦水腫將會(huì)壓迫梗死周?chē)奈⒀h(huán)血管系統(tǒng)，在缺血缺氧的環(huán)境下，無(wú)氧糖酵解過(guò)程增多，釋放出大量乳酸進(jìn)入腦組織，高血糖的存在加速了這一過(guò)程，使得局部出現(xiàn)乳酸堆積而成的酸中毒，破壞了血氧屏障進(jìn)一步加劇水腫的發(fā)生。此外，乳酸中毒可影響蛋白質(zhì)的合成與分解，破壞離子穩(wěn)態(tài)，影響神經(jīng)遞質(zhì)的形成與釋放，阻斷細(xì)胞間信號(hào)傳遞，這些均能導(dǎo)致水腫的進(jìn)一步發(fā)生［14-16］。

1.4 血糖變異性對(duì)于腦卒中進(jìn)展的影響血糖變異性即血糖在高峰和低谷之間波動(dòng)的一種非穩(wěn)態(tài)，相比高血糖狀態(tài)，糖尿病的血糖變異性可能造成更大的危害。史凌燕等［17］納入28家醫(yī)院的2型糖尿病患者7 458 例（卒中發(fā)作310 例，未發(fā)作7 148 例），收集患者的空腹血糖指標(biāo)，并計(jì)算血糖的變異性系數(shù)（co?efficient of variation，CV），發(fā)現(xiàn)卒中組與非卒中組患者的血糖變異系數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的（26.98%vs 24.40%），指出血糖波動(dòng)可能引起比高血糖更強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)血管內(nèi)皮障礙。血糖波動(dòng)所引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)觸發(fā)更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞障礙，對(duì)血管造成不可逆損傷，繼而誘發(fā)血小板聚集、凝血反應(yīng)，推進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈血栓的發(fā)展［18］。

2 合并糖尿病對(duì)于缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響

糖尿病不僅提升了缺血性腦卒中的發(fā)病率，推進(jìn)其發(fā)病進(jìn)程，也與缺血性腦卒中的預(yù)后有密切聯(lián)系。溫駿等［19］對(duì)比了94 例正常血糖患者與54 例糖尿病患者的腦卒中短期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)正常血糖患者的不良預(yù)后發(fā)生率明顯小于糖尿病患者（15.2% vs 35.2%）。糖尿病患者的疾病嚴(yán)重程度相比正常血糖患者更高，病死率也更高，現(xiàn)闡述其原因如下。

2.1 糖尿病可加重缺血性腦卒中神經(jīng)受損程度、提高病死率SHAFA 等［20］認(rèn)為，缺血性卒中患者預(yù)后不良與患者入院時(shí)NIHSS 評(píng)分相關(guān)，老年糖尿病患者入院時(shí)通常伴隨更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損、更高的NIHSS，而目前對(duì)于腦梗死所引起的不可逆性腦功能損傷，尚無(wú)特效的治療方法，因此預(yù)后更差。合并糖尿病的腦卒中發(fā)作患者，血清中IL-6、TNF-α、Hs-CRP等炎性因子水平明顯高于非糖尿病患者，提示炎癥的加重可能是腦損傷增加、預(yù)后不良的重要原因。伴有白細(xì)胞侵入的炎癥反應(yīng)是腦缺血損傷的重要標(biāo)志，在炎癥反應(yīng)期，大量促炎因子釋放進(jìn)入缺血部位，參與神經(jīng)元損傷過(guò)程，而合并糖尿病的患者外周血中糖基化終末產(chǎn)物可激活具有多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白因子，參與腦血管損傷的發(fā)生與發(fā)展，刺激了急性炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生［21-22］。因此，抑制卒中發(fā)生后的炎癥反應(yīng)，可能稱為減少腦損傷的一個(gè)治療靶點(diǎn)。

合并糖尿病的卒中患者預(yù)后不良，還可能與患者入院時(shí)因糖尿病所造成的并發(fā)癥過(guò)多有關(guān)。沈霞紅等研究指出，糖尿病腎病與腦卒中的發(fā)生有關(guān)，隨著腎病的進(jìn)展，卒中的發(fā)生率也逐漸升高，且此類(lèi)病患病情嚴(yán)重，腎臟預(yù)后差［23］。此外，缺血性腦卒中發(fā)作患者，在入院后48 h內(nèi)無(wú)法行走，而糖尿病導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)，也容易誘發(fā)下肢深靜脈血栓，造成皮膚破潰與褥瘡，延緩患者出院時(shí)間，增加了預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)［24］。

2.2 糖尿病可增加缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率糖尿病史是缺血性腦卒中眾多的危險(xiǎn)因素之一，而缺血性腦卒中屬于糖尿病性常見(jiàn)并發(fā)癥其中的一種，合并糖尿病不僅加速了腦卒中的發(fā)作進(jìn)程，加劇腦損傷，且增大了再次發(fā)生腦血管事件的可能。劉巖等［25］對(duì)146例缺血性腦卒中患者進(jìn)行了24個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，45例患者復(fù)發(fā)腦血管事件，入院時(shí)HbA1c水平較未復(fù)發(fā)患者更高（9.24%vs 6.07%）。KOLMOS 等［26］則通過(guò)對(duì)26個(gè)病例對(duì)照研究的Meta綜合發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)率較高的患者，合并糖尿病的概率更大。長(zhǎng)期的糖尿病造成的大動(dòng)脈粥樣硬化、毛細(xì)血管基底膜增厚是一個(gè)很難逆轉(zhuǎn)的過(guò)程，糖尿病形成的血流動(dòng)力學(xué)改變、紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，血液高黏稠度、高凝狀態(tài)，是增加缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的主要原因。此外，糖尿病控制不良的前提下，血液中的高糖環(huán)境增加了血小板的聚集及在血管壁的黏附，這造成纖維蛋白原增高，改變了凝血因子，從而促進(jìn)了缺血性卒中復(fù)發(fā)。探索缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)因素屬于二級(jí)防治的內(nèi)容，糖尿病是腦卒中復(fù)發(fā)的高危因素之一，應(yīng)及早對(duì)于高危人群進(jìn)行篩查并及時(shí)干預(yù)。

3 缺血性腦卒中的治療重點(diǎn)在于預(yù)防糖尿病等高危因素

年齡、吸煙、肥胖、糖尿病史、種族、血液高凝狀態(tài)、炎性因子紊亂等均是缺血性腦卒中患病的高危因素，糖尿病對(duì)血管內(nèi)皮的損傷、對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的促進(jìn)、對(duì)腦組織損傷的加劇作用應(yīng)引起重視。由美國(guó)卒中協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)發(fā)布的《卒中和短暫性缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防指南》中，推薦對(duì)所有發(fā)生過(guò)短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者篩查糖尿病，是否選擇空腹血糖、HbA1c檢測(cè)或口服糖耐量測(cè)試，應(yīng)根據(jù)臨床治療時(shí)機(jī)來(lái)確定（通常在腦卒中發(fā)作后會(huì)有一段血糖紊亂期），在事件發(fā)生后即刻進(jìn)行HbA1c檢測(cè)會(huì)比其他檢測(cè)方式更為準(zhǔn)確；有TIA發(fā)作的患者，推薦進(jìn)行生活方式的干預(yù)與藥物治療。盡管沒(méi)有任何一種降糖藥物被認(rèn)為能夠確定性的降低大血管事件的發(fā)生，但目前已有的臨床對(duì)照研究證據(jù)顯示，二甲雙胍、吡格列酮和二肽基肽酶-4抑制劑在降低血管性風(fēng)險(xiǎn)事件上相比其他藥物更有優(yōu)勢(shì)［27］。

糖尿病是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，對(duì)缺血性腦卒中的形成、進(jìn)展及預(yù)后影響巨大，根據(jù)中國(guó)腦卒中防治體系中三級(jí)預(yù)防的要求，應(yīng)及早對(duì)于糖尿病患者進(jìn)行篩查，積極改變其不良生活方式，必要時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)，來(lái)減少腦卒中的發(fā)病率。而對(duì)于已經(jīng)發(fā)作的患者，則應(yīng)篩查糖尿病因素，采取控糖措施，降低血脂指標(biāo)，改善血液黏稠度，減輕腦損傷程度，改善腦卒中的預(yù)后。對(duì)于糖尿病與缺血性腦卒中之間的相關(guān)性，鑒于已經(jīng)存在基因?qū)用娴难芯浚?8-29］，有可能今后研究的重點(diǎn)將會(huì)朝向基因?qū)用嫣剿?，研究糖尿病合并缺血性腦卒中的治療新靶點(diǎn)。