王景鳳 畢鵬翔 王景泰 郭艷芹 花 振

1）牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157000 2）河南理工大學(xué)，河南 焦作 454000

近年，在病理學(xué)方面，分支動(dòng)脈粥樣硬化?。╞ranch atheromatous disease，BAD）和腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）被 證 實(shí) 是 穿 支 動(dòng) 脈 疾 ?。╬enetrating artery disease，PAD）型腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制，PAD型腦梗死的發(fā)病率在所有類型的缺血性卒中占比約1/3，且與其他類型的缺血性卒中相比，更易導(dǎo)致早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）的發(fā)生，發(fā)病率多達(dá)17%～75%［1-2］，大部分都是在發(fā)病2～3 d 內(nèi)出現(xiàn)，多表現(xiàn)為進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)障礙（progressive motor deficits，PMD）的臨床癥狀［3-4］。預(yù)后差、致殘率高，所以臨床上需要早期識(shí)別并進(jìn)行干預(yù)。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 側(cè)支循環(huán)不良當(dāng)急性腦梗死發(fā)生時(shí)若能有效開通側(cè)支循環(huán)，則可及時(shí)補(bǔ)救缺血半暗帶，減輕神經(jīng)功能缺損。穿支動(dòng)脈作為終末動(dòng)脈，血管直徑較細(xì)，血流速度快，不易于大腦前后動(dòng)脈吻合，缺乏有效的側(cè)支循環(huán)，深穿支發(fā)生梗死幾乎無代償能力。此外，既往研究表明［5］，END發(fā)生時(shí)，特別是出現(xiàn)進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)與軟腦膜側(cè)支循環(huán)的變異有很大關(guān)系。

1.2 腦組織血流動(dòng)力學(xué)改變腦組織血流動(dòng)力學(xué)的改變與END的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，急性腦梗死發(fā)生后，血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)加重已處于灌注不足的腦組織缺血，其中，腦血管狹窄和微栓子的大量形成都會(huì)通過引起腦組織缺血再灌注損傷，導(dǎo)致穿支動(dòng)脈梗死區(qū)域發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變，即出現(xiàn)低灌注，循環(huán)血容量不足，特別是對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)變化極為敏感的缺血半暗帶區(qū)，最終腦組織缺血缺氧，導(dǎo)致END的發(fā)生［6-7］。

1.3 腦組織代謝異常急性腦缺血發(fā)生時(shí)，腦組織中大量神經(jīng)元遭到破壞，谷氨酸鹽產(chǎn)生增多，隨著體內(nèi)興奮性氨基酸的蓄積，對(duì)周圍組織產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，另外，會(huì)使腦細(xì)胞代謝循環(huán)增快、需氧量增多，自由基生成變多，腦組織的缺血程度進(jìn)一步嚴(yán)重，最終出現(xiàn)END，既往已證明腦脊液和血漿中的氨基酸谷氨酸與END 的發(fā)生病理過程有關(guān)［8-10］。既往研究也表明谷氨酸等物質(zhì)的代謝與END的出現(xiàn)相關(guān)［11］。

1.4 炎癥因子作用當(dāng)急性腦梗死發(fā)生，炎癥反應(yīng)被激活時(shí)，介導(dǎo)神經(jīng)毒性作用，使血小板聚集、血栓形成。腦組織發(fā)生的炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血栓繼續(xù)形成，腦組織缺血缺氧加重進(jìn)而發(fā)生END。當(dāng)穿支動(dòng)脈發(fā)生急性梗死后，END的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前仍無全面闡明，也有研究表明可能與血栓的進(jìn)展、細(xì)胞發(fā)生凋亡、缺血半暗帶的轉(zhuǎn)化等過程密切相關(guān)［12-13］。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 臨床特點(diǎn)（1）血壓：臨床上處于超急性期或者急性期的腦梗死患者，大多合并血壓升高情況，且多數(shù)患者均有高血壓這一基礎(chǔ)疾病，這是由于發(fā)生梗死后，出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，患者血壓增高，尤其是當(dāng)收縮壓＞160 mmHg 時(shí)，患者的腦供血出現(xiàn)過度灌注，腦血流缺乏調(diào)節(jié)的空間，血腦屏障破壞，導(dǎo)致發(fā)生神經(jīng)功能惡化［14］。研究表明，血壓變異性與PAD 型腦梗死發(fā)生END 密切相關(guān)［15］。（2）入院NIHSS 評(píng)分：NIHSS 評(píng)分是神經(jīng)科醫(yī)師常用的量表，與患者神經(jīng)功能惡化嚴(yán)重程度有關(guān)，分值的高低與患者臨床癥狀、梗死面積及累及的范圍有關(guān)，它們之間呈正相關(guān)。國(guó)內(nèi)外較多學(xué)者將入院時(shí)NIHSS 評(píng)分納入研究，HEITSCH L 等［16］在研究中發(fā)現(xiàn)，NIHSS 評(píng)分在PMD 組和非PMD 組有關(guān)的影響因素中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有國(guó)外學(xué)者表明，入院患者如果NIHSS 評(píng)分≥4 分則是進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)功能障礙癥狀出現(xiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17］，因?yàn)槿朐簳r(shí)相對(duì)較高的NIHSS 數(shù)值常表明患者伴較重的神經(jīng)功能缺損，而且出現(xiàn)病情進(jìn)展的可能較大。（3）其他臨床因素：既往研究還發(fā)現(xiàn)了包括患者年齡、性別、既往腦?；騎IA史、吸煙史、腹部肥胖、體溫、發(fā)病到入院時(shí)間、單純運(yùn)動(dòng)偏癱、以腿為主癥狀等與腦梗死后END的發(fā)生有關(guān)。所以臨床醫(yī)生應(yīng)高度注意出現(xiàn)上述情況的一類患者，盡早發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的可能，早診斷早治療，改善患者預(yù)后。

2.2 檢驗(yàn)指標(biāo)

2.2.1 炎癥因子：在缺血性卒中的發(fā)生和發(fā)展中，炎癥反應(yīng)參與其全過程。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素6和一些免疫球蛋白可以作為PAD型腦梗死疾病進(jìn)展的標(biāo)志物［18］。TOMOHIRO 等研究表明，高敏C 反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）與PAD 型腦梗死的病情進(jìn)展有明確的相關(guān)性［19-21］，同樣，腫瘤壞死因子（TNF-α）也是預(yù)測(cè)PAD 型腦梗死疾病進(jìn)展可能性的炎性因子，與GONG 等研究結(jié)論相符［22］。隨著對(duì)END 研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)［23-24］發(fā)現(xiàn)，高水平的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）和入院時(shí)患者的中性粒/淋巴細(xì)胞增高是LI患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對(duì)其發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)意義，可能與高濃度的Lp-PLA2 易使穿支動(dòng)脈開口處形成斑塊有關(guān)；另外高水平的Lp-PLA2可能加重血腦屏障的破壞和內(nèi)皮的損傷，梗死周圍出現(xiàn)水腫。這與GONG 等［25］研究結(jié)果相一致。另外，發(fā)熱更易導(dǎo)致卒中的進(jìn)展，體溫升高時(shí)，導(dǎo)致乳酸堆積，缺血組織氨基酸釋放增加，降低神經(jīng)細(xì)胞的存活率，進(jìn)而加劇神經(jīng)細(xì)胞壞死，發(fā)熱大多數(shù)情況下是由于感染造成，而感染則和各個(gè)炎癥指標(biāo)發(fā)生的級(jí)聯(lián)反應(yīng)存在關(guān)系。

2.2.2 血糖：血糖升高的患者更易發(fā)生END，可能因?yàn)楦咚降难菚?huì)使血腦屏障遭到破壞，因此造成循環(huán)血液中有害物質(zhì)更容易損害腦組織，引起嚴(yán)重功能紊亂，損傷腦神經(jīng)，導(dǎo)致腦水腫加重，血糖的升高也會(huì)使金屬基質(zhì)蛋白酶-9（MMP-9）增多［26］，MMP-9 可間接致使細(xì)胞死亡［27］，使神經(jīng)缺損癥狀進(jìn)展；高血糖也會(huì)導(dǎo)致乳酸分泌增多，使酸性物質(zhì)堆積，導(dǎo)致血管彈性下降、血管麻痹，血液循環(huán)不暢加重，最終造成END。另外，腦梗死合并糖尿病病史的患者在應(yīng)激下血糖增高，血液黏稠度增加，在長(zhǎng)期的高血糖作用下，動(dòng)脈彈性遭到破壞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，調(diào)節(jié)功能受損，缺血半暗帶壞死面積擴(kuò)大，造成腦梗死癥狀加重，更易出現(xiàn)END。在HUI 的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)［28］，END 組的LI 患者中，患者的空腹血糖、糖尿病既往史、HbA1c水平明顯較無END組高，提示血糖可能影響LI 患者END 的發(fā)生，與既往研究一致。最近研究也指出［29-30］，HbA1c 水平是導(dǎo)致PAD型腦梗死患者早期出現(xiàn)PMD 癥狀的危險(xiǎn)因素，可以同時(shí)用來定量預(yù)測(cè)患者病情是否進(jìn)展。

2.2.3 血脂：患者體內(nèi)的血脂成分驟然升高時(shí)，血液黏稠度急劇增加、使組織內(nèi)血小板聚集，促使血栓形成；另外，血脂中的低密度脂蛋白膽固醇升高直接會(huì)使動(dòng)脈粥樣硬化病變加重，血管就容易因此出現(xiàn)硬化狹窄或血栓性閉塞，促使神經(jīng)損傷。KWON 等［31］前瞻性連續(xù)納入131例發(fā)病48 h內(nèi)的腔隙性卒中患者，有17 例（13%）發(fā)生END，單變量分析顯示，糖尿病、較高的收縮壓以及甘油三酯、總膽固醇、LDL-C和高半胱氨酸較高與END相關(guān)。SUN等［32］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)血脂與PAD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，并且是PAD 型腦梗死病情惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別當(dāng)數(shù)值高于4.14 mmol/L 時(shí)，會(huì)進(jìn)一步加重血管損傷，血栓拓展加快，使梗死體積擴(kuò)大，引起神經(jīng)功能進(jìn)一步惡化。

2.2.4 甘油三酯-葡萄糖指數(shù)：甘油三酯和空腹血糖水平是缺血性卒中發(fā)生END 的預(yù)測(cè)因子，而兩者的比值即甘油三酯-葡萄糖（TyG）指數(shù)，作為急性期反應(yīng)TG和FBS的綜合指標(biāo)，也可能與卒中的早期預(yù)后相關(guān)。研究表明，TyG指數(shù)與急性腦梗死患者的急性和慢性預(yù)后都相關(guān)，最近一項(xiàng)關(guān)于TyG 指數(shù)與單個(gè)皮質(zhì)下梗死發(fā)生END 的相關(guān)性研究指出，發(fā)生在近端的單個(gè)皮質(zhì)下梗死患者中，TyG 指數(shù)與END 之間有顯著相關(guān)性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)對(duì)未經(jīng)治療的糖尿病患者發(fā)生END 的影響更大，可能與高血糖或高甘油三酯血癥容易通過受損的血腦屏障對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，密切地監(jiān)測(cè)和管理甘油三酯指標(biāo)和控制血糖非常必要［33-34］。

2.2.5 同型半胱氨酸：同型半胱氨酸與血管粥樣硬化有關(guān)，而且使血小板聚集，導(dǎo)致腦再灌注損傷，最終使梗死體積擴(kuò)大，所以可能參與腦梗死病情的進(jìn)展。MEN等［35］研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平升高與BAD進(jìn)展呈顯著相關(guān)，且Hcy 水平增高可獨(dú)立預(yù)測(cè)BAD 患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)［29］，Hcy增高的患者更易出現(xiàn)PMD。既往研究也有表明，當(dāng)血清中HCY高于20 μmol/L時(shí)，患者癥狀更易進(jìn)展。

2.2.6 血清pentraxin3：血清pentraxin3（PTX3）在近年被發(fā)現(xiàn)是一種急性期的反應(yīng)蛋白，腦組織缺血時(shí)，參與動(dòng)脈硬化的血管內(nèi)皮細(xì)胞在IL-1、TNF-a的不斷刺激下，生成PTX3，因此推測(cè)PTX3可能加重血管粥樣硬化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)已形成斑塊的穩(wěn)定性降低，使其更容易脫落而形成血栓［36］。NINOMIYA等［37］研究提示，PTX3可能是BAD患者血管粥樣硬化炎癥更敏感的標(biāo)志物，PTX3升高可能預(yù)測(cè)病程早期的BAD。國(guó)外最近一項(xiàng)研究結(jié)果表明［38］，入院時(shí)患者血清PTX3水平與急性腦梗死嚴(yán)重程度、預(yù)后呈正相關(guān)，是影響病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.2.7 凝血因子：凝血因子包括纖維蛋白原，數(shù)值高于正常水平時(shí)，可引起炎癥細(xì)胞的凝聚，使血液流動(dòng)性降低；另外，纖維蛋白單體也參與附壁血栓的形成，促進(jìn)了血管粥樣硬化的發(fā)展和疾病的惡化。D-二聚體是一種纖溶標(biāo)記物，當(dāng)其升高時(shí)，可導(dǎo)致血管黏膜受損，凝血系統(tǒng)被激活，血小板聚集，形成高凝狀態(tài)。研究指出［28］，數(shù)值升高的穿支動(dòng)脈疾病型腦梗死患者癥狀發(fā)展呈進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)功能障礙的可能性更大，因此，當(dāng)在早期檢測(cè)到PAD 型腦梗死病人D-二聚體較正常值偏高時(shí)，應(yīng)注意疾病進(jìn)展的可能。

2.2.8 血清Caveolin-1、Caspase-3 水平：當(dāng)腦缺血發(fā)生時(shí)，使血清微囊蛋白-1（Caveolin-1）過度表達(dá)，同時(shí)由于腦缺血引起血腦屏障受損，此時(shí)由于Caveolin-1是由血腦積液屏障（BBB）血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，則會(huì)發(fā)生滲漏進(jìn)入血清中，其數(shù)值越高則說明中樞神經(jīng)受損越重，END 的發(fā)生率增加［39］。Caspase-3 是誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡形成的一類關(guān)鍵酶，通過調(diào)控某些特殊復(fù)雜生物化學(xué)機(jī)制活動(dòng)而影響神經(jīng)功能修復(fù)，最終導(dǎo)致END 發(fā)生。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)［40］，患者出現(xiàn)END與Caspase-3數(shù)值增高相關(guān)，Caspase-3可能預(yù)測(cè)END的發(fā)生，意義較大。

2.2.9 MHR：在血管內(nèi)膜損傷的起始和進(jìn)展中，單核細(xì)胞參與其中。當(dāng)罪犯斑塊形成時(shí)，周圍巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量的增加也會(huì)導(dǎo)致外周血中單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加，這種炎癥反應(yīng)發(fā)生在所有亞型的卒中過程中，其至少在一定程度上可以解釋更嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀和更糟糕的結(jié)果［41-42］。相反，高密度脂蛋白在END的發(fā)生發(fā)展中起保護(hù)作用。單核細(xì)胞與高密度脂蛋白的比例（MHR）被用于預(yù)測(cè)各種心腦血管疾病，作為炎癥和氧化應(yīng)激的一種測(cè)量指標(biāo)，同時(shí)，MHR在一系列研究中也被用作預(yù)后指標(biāo)。最近研究發(fā)現(xiàn)［43］，MHR 水平升高可能作為孤立性腦橋梗死患者END的生物標(biāo)志物，且MHR的增高與孤立性腦橋梗死患者END的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，且END的風(fēng)險(xiǎn)傾向于隨著MHR水平的增加而增加。

2.2.10 神經(jīng)絲輕鏈蛋白：腦梗死發(fā)生后細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性破壞，鈉/鉀ATP酶失活，鈣泵失活，最終細(xì)胞內(nèi)鈣超載，引起神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL）被壓實(shí)和釋放［13］。NfL作為神經(jīng)元和軸突損傷的潛在標(biāo)志物，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能的惡化［44-45］，最新研究表明［46-47］，神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平與腦梗死END 的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，且NfL 對(duì)缺血性卒中早期神經(jīng)功能惡化可能有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，能夠判斷神經(jīng)功能惡化程度。但NfL影響CI后END發(fā)病的具體過程無統(tǒng)一定論。NfL初步在腦梗死中的作用得到驗(yàn)證，關(guān)于在穿支動(dòng)脈疾病型腦梗死患者發(fā)生END中的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。除此之外，β血小板球蛋白和血小板因子4的水平與穿支動(dòng)脈粥樣硬化病發(fā)生END密切相關(guān)［48］。也有研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C、白蛋白尿、高尿酸血癥、尿微量白蛋白、脂聯(lián)素等可作為腦梗死發(fā)生END 的預(yù)測(cè)因子?？傊恍┯绊懸蛩貙?duì)于腦梗死發(fā)生END 的預(yù)測(cè)價(jià)值已得到證實(shí)，未來需進(jìn)一步研究其在PAD 患者發(fā)生END中的價(jià)值，并闡明其確切機(jī)制。

2.3 影像學(xué)特征（1）梗死部位：急性腦卒中患者癥狀、體征以及病情是否進(jìn)展都與梗死部位、形態(tài)、面積等有顯著相關(guān)性。有研究［49］表明PMD的發(fā)生與梗死位置有關(guān)，可能與皮質(zhì)脊髓束解剖位置所涉及的累及程度有關(guān)。也有研究結(jié)果證實(shí)，病灶累及內(nèi)囊后肢的LI患者與END的發(fā)生密切相關(guān)，是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［50］。在后循環(huán)中腦橋下部或靠近腹側(cè)則會(huì)累及更多錐體束和其他結(jié)構(gòu)，更易出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，導(dǎo)致卒中進(jìn)展。因?yàn)榘l(fā)生在腦橋的梗死大多數(shù)因?yàn)榛讋?dòng)脈處的穿支動(dòng)脈病變導(dǎo)致，而且該部位穿支動(dòng)脈比較少，又與基底動(dòng)脈的夾角多呈＜45°，易受到血流動(dòng)力學(xué)的因素影響，病情易進(jìn)展。（2）梗死面積：梗死面積大的患者病情更易發(fā)生END，可能因?yàn)楣Ｋ烂娣e越大穿支動(dòng)脈末端出現(xiàn)二次閉塞，且穿支動(dòng)脈末端相比于其他部位側(cè)支循環(huán)本就較少。另外，缺血程度重、面積大容易累及皮質(zhì)脊髓束及附近組織，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能缺損或加重運(yùn)動(dòng)功能缺損。（3）其他：另外，隨著影像學(xué)的進(jìn)步，更多新技術(shù)被用于穿支動(dòng)脈疾病的研究，從不同角度預(yù)測(cè)END 的發(fā)生發(fā)展成為可能。HR 3D-FSE T1WI（CUBE T1）可以直接實(shí)時(shí)地觀察測(cè)量出病變的穿支動(dòng)脈血管壁中的各種細(xì)微的病理形態(tài)學(xué)參數(shù)變化，HR 3D-TOF-MRA 則可以直接精確的記錄到病變穿支動(dòng)脈具體的分布以及數(shù)量，二者可以提前對(duì)穿支動(dòng)脈病變及其梗死類型做出判斷［51-52］。同時(shí)HRMR VWI 技術(shù)可通過反映載體動(dòng)脈斑塊的特點(diǎn)，進(jìn)一步揭示穿支動(dòng)脈的病理變化［53-54］。SHIN等［55］發(fā)現(xiàn)，三維-動(dòng)脈自旋標(biāo)記腦灌注成像技術(shù)可以應(yīng)用于穿支動(dòng)脈粥樣硬化病的患者診斷中，并且可以預(yù)測(cè)神經(jīng)功能損傷程度。也有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用磁共振灌注成像技術(shù)，可預(yù)測(cè)TIA發(fā)作和腦梗死的發(fā)生，預(yù)估疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)［56-57］。既往研究發(fā)現(xiàn)通過磁共振灌注技術(shù)可以識(shí)別由大血管閉塞引起的輕微卒中后的END高?；颊撸?8-59］。但目前關(guān)于磁共振灌注技術(shù)在PAD 型腦梗死中的應(yīng)用的研究較少，特別是關(guān)于預(yù)測(cè)早期功能惡化的研究更少，未來的研究方向可能針對(duì)這一類人群展開多中心大樣本的臨床研究，通過了解穿支動(dòng)脈梗死區(qū)域的灌注、病理變化、斑塊特點(diǎn)等，早期發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的可能，在疾病前期做出判斷，提高疾病診斷的準(zhǔn)確性，為患者制定最佳的治療方案，有望突破關(guān)于PAD型腦梗死的發(fā)病機(jī)制、診療等研究的瓶頸。

3 展望

穿支動(dòng)脈疾病型腦梗死患者病情易出現(xiàn)波動(dòng)或者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，各種因素和機(jī)制共同參與疾病早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生和發(fā)展，且多發(fā)生在疾病急性期，癱瘓概率高，患者滿意率低，通過對(duì)其機(jī)制、危險(xiǎn)因素等進(jìn)一步做出系統(tǒng)且詳細(xì)的闡述，臨床醫(yī)生可以預(yù)測(cè)更可靠的危險(xiǎn)指標(biāo)，早期進(jìn)行臨床干預(yù)，降低END 的發(fā)生率或減輕END 的進(jìn)展程度；另外，目前對(duì)于該方面的研究尚無統(tǒng)一的診治共識(shí)，隨著影像學(xué)的發(fā)展，有待做出更深入的研究，推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步。