劉雪婷,孫艷艷

0 引言

慢性腎臟病(CKD)是全球性的健康問題,已成為全球死亡率升高的主要原因之一。CKD的管理在過去30年來發(fā)生了明顯變化,治療重點逐漸由替代腎功能轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ａ裟I功能[1]。盡管腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑仍是預防CKD進展的首選治療藥物,但并未降低CKD患者的全因死亡率風險[2],且其臨床應用受高鉀血癥和急性腎損傷等風險的限制。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)的出現(xiàn)為延緩CKD進展提供了新的選擇,其已從一種新型降血糖藥物發(fā)展成心血管和腎臟功能保護藥物。本文旨在總結(jié)SGLT2i在腎臟保護方面的臨床證據(jù)、作用機制及安全性。

1 SGLT2i在CKD中的臨床證據(jù)

CREDENCE研究是首個采用雙盲、隨機分配方法評估SGLT2i對CKD 伴有2型糖尿病(T2DM)患者[估算的腎小球濾過率(eGFR)為30～90 ml/(min·1.73 m2),尿白蛋白/肌酐比值(UACR)為300～5 000 mg/g]腎臟結(jié)局的影響,主要復合結(jié)局是終末期腎病、血清肌酐翻倍、腎臟或心血管死亡,次要結(jié)局為終末期腎病、血清肌酐翻倍和腎性死亡,研究涉及4 401例CKD合并T2DM患者,隨機分配接受卡格列凈(100 mg/d)或安慰劑治療,中位隨訪2.6年后結(jié)果顯示,卡格列凈組的主要復合結(jié)局風險比安慰劑組低30%,次要復合結(jié)局風險比安慰劑組低34%,且卡格列凈組的eGFR下降更慢,UACR減少幅度更大(31%)[3]。

DAPA-CKD研究旨在評估達格列凈是否能降低CKD患者(伴或不伴T2DM)發(fā)生腎病和心血管事件的風險,中位隨訪時間為2.4年,納入的4 304例患者中,32.5%不伴T2DM,89%的eGFR<60 ml/(min·1.73 m2),主要復合終點為eGFR持續(xù)下降≥50%、終末期腎病、腎病或心血管死亡,次要復合終點包括eGFR持續(xù)下降≥50%、終末期腎病或腎病死亡[4]。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,達格列凈組的主要復合終點風險、次要復合終點風險、心血管死亡或心力衰竭住院率、全因死亡率均顯著降低,分別為39%、44%、29%、31%。DAPA-CKD是首個表明SGLT2i降低CKD患者全因死亡率風險的試驗,也首先證明了無論是否合并糖尿病,SGLT2i均可改善腎病結(jié)局。

EMPA-KIDNEY試驗是迄今為止規(guī)模最大的SGLT2i治療CKD的大型RCT研究,評估恩格列凈是否可以降低腎臟疾病進展或心血管事件死亡的風險,由于臨床療效獲益顯著,根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議提前終止[5]。共有6 609例患者被納入研究,中位隨訪時間為2年,3 304例恩格列凈組患者中,432例(13.1%)出現(xiàn)腎臟疾病進展或心血管死亡,而3 305例安慰劑組中,558例(16.9%)出現(xiàn)腎臟疾病進展或死于心血管疾病(HR=0.72,95%CI：0.64～0.82),此結(jié)果在伴或不伴糖尿病的患者以及在根據(jù)eGFR范圍定義的亞組中是一致的;與安慰劑組相比,恩格列凈可使CKD患者全因住院的發(fā)生風險顯著降低(HR=0.86,95%CI：0.78～0.95);在心力衰竭住院或心血管原因死亡(恩格列凈組為4.0%,安慰劑組為4.6%)或全因死亡的復合結(jié)局(恩格列凈組為4.5%、安慰劑組為5.1%)方面,組間差異無統(tǒng)計學意義。兩組嚴重不良事件的發(fā)生率相似。

2 SGLT2i可能的腎臟保護機制

影響CKD進展的因素主要包括血流動力學、代謝調(diào)節(jié)和炎癥或纖維化,SGLT2i可能通過參與調(diào)節(jié)上述3種途徑產(chǎn)生腎臟保護作用。

2.1 恢復管球反饋 改善腎小球超濾是SGLT2i延緩CKD進展的關鍵因素。生理條件下,腎近端小管幾乎重吸收所有經(jīng)腎小球濾過的葡萄糖,其中約3%～10%的葡萄糖被近端小管S3段的SGLT1重吸收,其余部分均經(jīng)位于S1-2段的SGLT2重吸收[6]。糖尿病患者近端小管的SGLT2過度表達,Na+/葡萄糖的重吸收增加,減少了Na+向遠端小管致密斑的轉(zhuǎn)運[7],使腎小管-腎小球反饋(TGF)失衡,腎入球小動脈擴張,腎血流灌注和血管壁壓力增加,使腎小球表現(xiàn)為超濾狀態(tài)[7]。SGLT2i通過降低近端小管葡萄糖/Na+重吸收,增加了流經(jīng)遠端小管致密斑的Na+濃度,TGF得以恢復,主要表現(xiàn)為入球小動脈收縮,腎小球囊內(nèi)壓降低。最近研究表明,恩格列凈使eGFR的降低是繼發(fā)于尿腺苷排泄增加介導的腎小球前血管收縮,van Bommel等[8]在T2DM患者中發(fā)現(xiàn),達格列凈雖然降低了腎小球濾過分數(shù),但并未增加腎入球動脈血管張力,推測可能是因為其舒張腎出球小動脈,從而降低囊內(nèi)壓,改善腎小球高濾過狀態(tài)。Na+/H+交換子3(NHE3)與SGLT2在近端腎小管中共定位,對SGLT2活性的抑制也使NHE3活性降低,使NHE3介導的腎小管Na+重吸收減少,可見SGLT2i的部分利鈉效應是通過抑制NHE3且不依賴于血糖[9]。綜上,SGLT2i下調(diào)SGLT2表達,并降低NHE3活性,從而降低鈉和葡萄糖的重吸收,改善液體潴留和高血糖狀態(tài),重建管球反饋。上述機制也解釋使用SGLT2i初期出現(xiàn)輕微腎功能下降的原因,CREDENCE[3]和DAPA-CKD[4]研究表明,在卡格列凈或達格列凈治療的前2～3周內(nèi),eGFR平均下降4～5 ml/(min·1.73 m2),之后便趨于穩(wěn)定,沒有短期或長期的不良后果。由此可見,SGLT2i對腎臟血流動力學的改善可能是保護腎功能的重要機制。

2.2 控制血壓 高血壓對腎血管直接產(chǎn)生損傷是腎功能惡化的重要因素,其發(fā)展加速與鹽潴留所致的容量超負荷、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、內(nèi)皮功能障礙和氧化應激有關。伴隨尿糖增加產(chǎn)生的滲透性利尿是SGLT2i體現(xiàn)降壓作用的機制之一[7]。交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)對腎近端小管、腎血管及腎小球旁器進行神經(jīng)支配,調(diào)節(jié)NHE3和SGLT2轉(zhuǎn)運蛋白表達及RAS系統(tǒng)[10]。研究表明,達格列凈通過減少腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β等炎性細胞因子,抑制高血壓小鼠腎臟組織去甲腎上腺素以及酪氨酸羥化酶的產(chǎn)生,穩(wěn)定SNS晝夜節(jié)律[11]。RAS是反映腎臟血流動力學的重要激素,SGLT2i顯著降低糖尿病大鼠尿中血管緊張素Ⅱ和血管緊張素原的排泄水平,表明SGLT2i可通過抑制腎內(nèi)RAS激活延緩腎功能惡化[12]。Yoshikawa等[13]研究表明,SGLT2i還可通過調(diào)節(jié)糖尿病大鼠的壓力感受器敏感性,恢復動脈血壓穩(wěn)定性;SGLT2i上調(diào)一氧化氮的生物利用度,使血管內(nèi)皮舒張,對血管內(nèi)皮細胞的保護也可能是降壓機制之一[14]。綜上,SGLT2i的降壓效應可能與其利尿、抑制交感神經(jīng)、改善內(nèi)皮功能、減輕氧化應激等密切相關。SGLT2i還可促進副交感神經(jīng)活動、減重等降低血壓和心率,從而延緩腎功能惡化。

2.3 參與調(diào)節(jié)代謝 糖尿病通常伴有代謝綜合征,其典型特征為高血糖、高三酰甘油血癥和尿酸升高。SGLT2i使機體處于葡萄糖低負荷狀態(tài),胰島素分泌下降,代償性增加了胰島α細胞中胰高血糖素釋放。一方面,SGLT2i促進脂肪酸的β-氧化,增加酮體生成,改善胰島素抵抗的同時降低血脂;另一方面,胰高血糖素的代償性增加也預防了低血糖發(fā)生。這些作用對腎臟均有益,因為胰島素可促進細胞外基質(zhì)增殖而損害腎功能,而胰高血糖素可舒張血管[15]。高尿酸損傷內(nèi)皮細胞,也介導炎性反應,并在腎臟形成沉積物,可對腎小管造成損傷,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(GLUT-9)是近端細胞中主要的尿酸轉(zhuǎn)運體,SGLT2i所致的高尿糖使GLUT-9活性降低,抑制尿酸在近端小管的重吸收,增加尿酸排泄[16]。綜上,SGLT2i通過降糖調(diào)脂、降尿酸改善腎病患者代謝狀態(tài),延緩腎功能惡化。

2.4 減輕腎臟纖維化 細胞外基質(zhì)隨著高糖刺激及炎癥細胞持續(xù)浸潤不斷沉積,腎小球超濾過促使系膜擴張,進一步損傷足細胞,加重腎小球硬化,高糖浸潤還可以激活腎小管細胞內(nèi)的凋亡相關蛋白[17],直接誘導系膜細胞和足細胞凋亡,最終發(fā)生腎臟纖維化。研究表明,SGLT2i可抑制TGF-β1通路,減輕腎小管間質(zhì)纖維化[18]。SGLT2i還通過調(diào)節(jié)miR21,減少上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[19]。研究顯示,SGLT2抑制劑通過降低巨噬細胞介導的炎癥來減輕腎纖維化[20];無論是否合并糖尿病,SGLT2i都可通過上調(diào)單磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)和沉默調(diào)節(jié)蛋白1(SIRT1)以及抑制mTOR信號發(fā)揮作用[21],增加腎小球系膜細胞和足細胞內(nèi)的自噬小體形成來減輕凋亡。Korbut等[22]研究顯示,在糖尿病或非糖尿病小鼠中,SGLT2i單獨或與DPP-4抑制劑一起恢復了腎小球自噬小體的形成,且以劑量依賴性方式減少腎小球系膜擴張、巨噬細胞浸潤和間質(zhì)纖維化。SGLT2i的抗纖維化作用不僅僅是抑制TGF-β1通路,且與抗炎、增加自噬小體等作用相關。

2.5 抗炎、抗氧化應激 慢性炎癥、氧化應激是CKD發(fā)生發(fā)展的關鍵因素,持續(xù)高血糖刺激促炎因子、晚期糖基化終產(chǎn)物和活性氧(ROS)產(chǎn)生增加。臨床試驗表明,SGLT2i可降低腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6、瘦素、TNF受體1、基質(zhì)金屬蛋白酶7和纖連蛋白1等多種致炎因子水平[23]。SGLT2i通過改善抗胰島素抵抗、降尿酸減輕了炎癥;晚期糖基化終產(chǎn)物和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(AGE-RAGE)軸可被SGLT2i抑制,減輕氧化應激;SGLT2i還減少了氧化應激生物標志物vanin-1的產(chǎn)生[24]。因此,SGLT2i保護腎功能的機制部分可能是通過抗炎、減輕氧化應激實現(xiàn)。

2.6 改善腎臟缺氧 缺氧是通過促進纖維變性和炎性反應導致CKD進展的共同途徑,高血糖環(huán)境下,由SGLT2過表達介導的葡萄糖重吸收降低了腎小管周圍微環(huán)境的氧分壓,局部缺氧使產(chǎn)生促紅細胞生成素(EPO)的成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞,加重貧血[25]。SGLT2i減少葡萄糖重吸收,減輕Na+/K+泵ATP消耗,恢復腎臟氧供應,隨后逆轉(zhuǎn)肌成纖維細胞為成纖維細胞,改善貧血;SIRT1在SGLT2i作用下表達上調(diào),在腎小管細胞中,SIRT1與低氧誘導因子-2α相互作用,增強EPO生成[26]。此外,SGLT2i通過抑制炎癥和RAAS活化來減少腎纖維化[12,23],保留產(chǎn)生EPO的腎小管周圍成纖維細胞。因此,SGLT2i可通過促進EPO生成,使血紅蛋白水平增加,從而改善腎功能。

2.7 降低尿毒癥毒素 在CKD小鼠中進行的一項研究表明,卡格列凈使胃腸道放線菌和TM7類細菌門豐度增加[27]。TM7門與腎小球濾過率密切相關,顯著降低腸源性毒素(硫酸吲哚酚)和(硫酸對甲酚)血漿水平,并促進細菌分解碳水化合物,使短鏈脂肪酸顯著增加,改善腎功能。

3 SGLT2i的安全性

3.1 低血糖 由于SGLT2i的作用機制并不依賴于胰島素,發(fā)生低血糖的風險較低,在CREDENCE研究中,卡格列凈組和安慰劑組低血糖發(fā)生率相似,分別為10.2%、10.9%[3];在DAPA-CKD研究中,T2DM患者使用達格列凈后,嚴重低血糖的發(fā)生率(0.7%)低于安慰劑(1.3%),非T2DM患者中沒有出現(xiàn)嚴重低血糖報告[4]。結(jié)果顯示,單一使用SGLT2i時,低血糖較少見,但與胰島素或胰島素促分泌素(如磺酰脲)聯(lián)合使用時可能會增加。

3.2 泌尿生殖系統(tǒng)感染 SGLT2i導致的持續(xù)高尿糖環(huán)境增加了尿路感染和生殖器真菌感染風險[28]。在CREDENCE研究中,應用卡格列凈與安慰劑患者的尿路感染率無顯著差異,但卡格列凈組生殖器真菌感染發(fā)生率較高[3];在DAPA-CKD研究中,嚴重的尿路感染較為罕見,達格列凈組的發(fā)生率為0.9%,安慰劑組為0.7%,未報告嚴重的生殖器真菌感染發(fā)生[4]。

3.3 酮癥酸中毒 使用SGLT2i可能會增加“血糖正?！钡耐Y酸中毒(DKA)風險,尤其是生酮飲食、胰島素缺乏或有酗酒史患者[29],SGLT2i相關酮血癥的發(fā)病機制不同于傳統(tǒng)的DKA,SGLT2i促進葡萄糖排泄,減少了胰島素分泌,胰高血糖素分泌代償性增加,促進肝臟脂肪酸的β-氧化,酮體生成增加。此外,SGLT2i可減少腎臟對酮的清除,在CREDENCE研究中,卡格列凈組的DKA發(fā)生率高于安慰劑組[3],但在DAPA-CKD研究中,達格列凈治療組未出現(xiàn)DKA病例,安慰劑組出現(xiàn)2例DKA病例[4]。

3.4 容量不足 從藥理學角度看,SGLT2i可視為近端腎小管利尿劑,因此在SGLT2i治療開始時,應考慮其滲透性利尿作用,以避免容量不足和低血壓,尤其是eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)、老年或聯(lián)合使用袢利尿劑的患者,在DAPA-CKD研究中,達格列凈組中容量不足發(fā)生率(5.9%)高于安慰劑組(4.2%)[4],同樣,在CREDENCE研究中,卡格列凈組的容量不足發(fā)生率更高[3]。因此,臨床上啟動SGLT2i治療,尤其聯(lián)合使用利尿劑時,應密切監(jiān)測血壓變化情況,避免發(fā)生容量不足。

3.5 骨折和下肢截肢 使用SGLT2i是否會導致骨折和下肢截肢風險增加,證據(jù)尚顯不足。在CREDENCE研究中,使用卡格列凈組的下肢截肢率和骨折率與使用安慰劑組相似[3],DAPA-CKD研究也得出了同樣的結(jié)論[4]。Meta分析顯示,使用SGLT2i增加了骨折和下肢截肢的風險,SGLT2i的利尿作用可能會擾亂鈣和磷的穩(wěn)態(tài),導致骨礦物質(zhì)損失,誘導的容量不足可能導致遠端動脈循環(huán)衰竭[30],因此,尚無足夠證據(jù)形成定論。

影響CKD患者使用SGLT2i的一個重要因素是其相關不良事件,其中,討論較多的是泌尿生殖系統(tǒng)感染。此外,還有低血糖、酮癥酸中毒、低容量的發(fā)生風險,嚴重不良事件罕見報告,最有爭議的話題可能是其對骨代謝和骨折的影響,目前尚無共識?？傊?應綜合評估患者病情,安全使用SGLT2i。

4 小結(jié)

近30年來,CKD的管理重點從腎臟替代治療轉(zhuǎn)移到腎功能保護,最初用于治療T2DM的SGLT2i在保護腎臟功能方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢,主要涉及改善血流動力學、改善代謝狀態(tài)、抗炎及抗纖維化等途徑,為治療CKD提供了新的治療方案,但其具體保護機制尚未完全闡明,仍需進一步探究。此外,其安全性也是關注重點,使用時應注意低血糖、酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染、低容量等不良反應,臨床工作者應綜合評估患者個體情況,爭取為患者帶來最大程度的獲益。