王 威,王馨淳,關(guān) 瑜,于 倩

0 引言

復(fù)方曲肽注射液是由曲克蘆丁、活性多肽、多種氨基酸、多種神經(jīng)節(jié)苷脂等組成的復(fù)方制劑[1]。臨床上廣泛用于治療腦血管疾病,中樞神經(jīng)損傷,周圍神經(jīng)損傷,腦血管創(chuàng)傷后的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,以及腦血管疾病所引起的腦功能障礙等后遺癥,也可用于治療閉塞綜合征、動脈硬化、血栓性靜脈炎、毛細血管岀血以及血管通透性引起的水腫[2-8]。目前尚無復(fù)方曲肽注射液不良反應(yīng)及安全性評價的文獻報道,為了全面認識復(fù)方曲肽注射液上市后的安全性,進一步挖掘藥品風險信號,本研究采用醫(yī)院集中監(jiān)測的方法,回顧性分析復(fù)方曲肽注射液臨床使用情況,為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析方法,檢索醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS),提取吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院2018—2020年使用復(fù)方曲肽注射液的3 554例住院患者的病歷資料。

1.2 方法 通過HIS系統(tǒng)提取使用復(fù)方曲肽注射液的患者病歷信息,回顧性分析其臨床資料,統(tǒng)計患者性別、年齡、適應(yīng)證、療程、給藥劑量、溶媒、溶媒劑量等情況。同時對2018—2020年上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的5例復(fù)方曲肽注射液ADR/ADE病例進行統(tǒng)計分析。

1.3 評價標準 以復(fù)方曲肽注射液藥品說明書為標準,從適應(yīng)證、療程、給藥劑量、溶媒、溶媒劑量等方面評價用藥合理性。評價標準：①適應(yīng)證：中樞神經(jīng)損傷、周圍神經(jīng)損傷、腦血管意外創(chuàng)傷及創(chuàng)傷后的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥;腦血管疾病所引起的腦功能障礙等后遺癥;閉塞綜合征、動脈硬化、血栓性靜脈炎、毛細血管出血以及血管通透性升高引起的水腫。如不符合以上診斷判定為適應(yīng)證不適宜。②療程：藥品說明書標明用藥療程為20 d,或遵醫(yī)囑。③給藥劑量：成人常用劑量為靜脈滴注,10 ml/次,1次/d;肌肉注射,2～4 ml/次,2次/d。④溶媒：本品稀釋于250～500 ml的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中使用。⑤聯(lián)合用藥：不宜與平衡氨基酸注射液在同一瓶中輸注。⑥禁忌：對本品過敏、嚴重腎功能不全、癲癇持續(xù)狀態(tài)或癲癇大發(fā)作、遺傳性糖脂代謝異常、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病患者禁用。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 3 554例患者中,男1 481例(41.67%),年齡10～81歲,平均年齡(49.43±14.45)歲;女2 073例(58.33%),年齡5～89歲,平均年齡(48.89±12.53)歲。患者分布：乳腺外科1 474例(41.47%)、神經(jīng)外科1 217例(34.24%)、手外科379例(10.67%)、超聲介入科332例(9.34%)、康復(fù)科114例(3.21%)、其他科室38例(1.07%)。

2.2 藥物不合理應(yīng)用情況

2.2.1 不合理用藥分類 3 554例患者中,不合理用藥1 834例次,主要為適應(yīng)證不適宜(51例,2.78%)、溶媒劑量不適宜(183例,9.98%)、給藥劑量不適宜(1 600例,87.24%)。

2.2.2 各科室不合理用藥情況 3 554例中51例存在適應(yīng)證不適宜,超適應(yīng)證用藥病種主要有肝炎(1例)、腎囊腫(16例)、肝囊腫(34例)。183例存在溶媒劑量不適宜,使用小劑量溶媒的科室主要為神經(jīng)外科178例(100 ml)、3例(50 ml),康復(fù)科1例(100 ml),手外科1例(100 ml)。1 600例給藥劑量不適宜病例在各科室的分布情況見表1。

表1 復(fù)方曲肽注射液各科室給藥劑量不適宜病例(例)

2.3 療程分布情況 本次調(diào)查的住院患者用藥療程最短為1 d,最長為40 d,平均療程為3.62 d,不同疾病用藥療程分布見表2。

表2 住院患者復(fù)方曲肽注射液療程分布情況(例)

2.4 ADR發(fā)生情況分析 5例ADR報告中,男2例,女3例,年齡最大63歲,最小27歲,平均年齡(45.40±17.05)歲,1例有藥物過敏史。5例ADR均為一般不良反應(yīng),ADR臨床表現(xiàn)為水腫、瘙癢、皮疹、心悸、發(fā)熱。3例ADR經(jīng)處理后痊愈,2例ADR經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)。關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“很可能”4例,“可能”1例。見表3。

2.5 ADR用藥特征及聯(lián)合用藥 根據(jù)復(fù)方曲肽注射液藥品說明書,5例ADR患者用藥適應(yīng)證、用法用量、滴注速度均符合要求,且用藥前后均采用沖管處理。5例ADR患者均聯(lián)合使用抗感染、改善循環(huán)、維生素類、擴充血容量、止痛、營養(yǎng)神經(jīng)類等藥物。

2.6 ADR影響因素分析 為減少混雜因素影響,按照對照組納入標準,選取相同科室、批號、性別、年齡±5歲、疾病相似的陰性病例進行匹配。單因素分析結(jié)果顯示,性別是復(fù)方曲肽注射液ADR發(fā)生的危險因素,女性患者發(fā)生ADR的可能性是男性患者的6倍(OR=6.0,95%CI：1.003～35.908)。

表3 復(fù)方曲肽注射液致ADR情況

3 討論

3.1 無適應(yīng)證用藥 復(fù)方曲肽注射液具有抑制血小板聚集、防止血栓形成、調(diào)節(jié)和改善腦代謝、加速病變及損傷的神經(jīng)組織再生修復(fù)、神經(jīng)功能恢復(fù)和清除神經(jīng)病變癥狀的作用[9-14]。本次觀察病例來源于神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、康復(fù)科、骨科、手外科等12個臨床科室,治療顱腦損傷、腦血管疾病、脊柱損傷、手神經(jīng)損傷、骨外傷愈合、腫瘤患者術(shù)后周圍神經(jīng)損傷恢復(fù)等,臨床用藥基本符合藥品說明書適應(yīng)證。但本次研究發(fā)現(xiàn)51例患者行超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺置管、無水酒精硬化治療,而患者既往疾病史中未出現(xiàn)用藥適應(yīng)證,認為存在無適應(yīng)證用藥。患者超聲介入術(shù)后僅用復(fù)方曲肽注射液一次劑量,也不能在體內(nèi)達到有效的治療濃度。

3.2 用法用量不適宜 復(fù)方曲肽注射液不合理用藥1 834例次,主要集中在神經(jīng)外科、乳腺外科、手外科、康復(fù)科,涉及溶媒劑量不適宜、給藥劑量不適宜。復(fù)方曲肽注射液說明書要求給藥濃度為2%～4%,本次研究中發(fā)現(xiàn)復(fù)方曲肽注射液2～8 ml加入溶媒250 ml,滴注濃度僅有0.8%～3.2%,藥物濃度過低,無法達到有效濃度,影響臨床療效。1例患者復(fù)方曲肽注射液15 ml加入250 ml溶媒靜脈滴注,超過最大推薦濃度,增加了不良反應(yīng)發(fā)生風險。

3.3 用藥療程不適宜 復(fù)方曲肽注射液用藥療程整體較短,平均3.62 d,其中部分顱腦神經(jīng)損傷、脊髓神經(jīng)損傷、手部神經(jīng)損傷患者用藥療程符合要求。但腫瘤術(shù)后周圍神經(jīng)損傷的治療一般以1～3 d短療程為主,可能與患者床位周轉(zhuǎn)率有關(guān),限制了患者的住院天數(shù)。5例患者總療程超過30 d,為重型顱腦損傷及脊髓損傷患者,可能與病情嚴重病程長有關(guān)。

3.4 不良反應(yīng)分析 檢索國內(nèi)文獻,復(fù)方曲肽注射液致ADR的相關(guān)報道較少。本研究中,復(fù)方曲肽注射液ADR的發(fā)生率為0.14%(為罕見ADR),均為說明書已知的一般不良反應(yīng),采取藥物治療或停藥措施后即恢復(fù)正常,未出現(xiàn)嚴重ADR,且5例ADR患者用法用量符合說明書要求。2例患者年齡大于60歲,2例年齡小于30歲,現(xiàn)有監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,復(fù)方曲肽注射液在臨床治療中ADR發(fā)生率較低,ADR發(fā)生人群的年齡無特異性。復(fù)方曲肽注射液ADR主要發(fā)生于用藥后30 min內(nèi),屬于速發(fā)型過敏反應(yīng)[15],且首次用藥的ADR發(fā)生率為60%,提示在輸注藥物的30 min內(nèi),易引起不良反應(yīng),建議臨床應(yīng)嚴密監(jiān)測并及時處理過敏反應(yīng)。復(fù)方曲肽注射液藥品說明書提示使用本品可能出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀,并可能伴有皮疹、呼吸困難、心悸等。5例ADR患者均為說明書常見的可視性臨床表現(xiàn),尚未發(fā)現(xiàn)與生化指標改變相關(guān)的不良反應(yīng)。

3.5 風險因素分析 本研究病例組按照1∶4的比例匹配對照組,運用分層變量控制法的原理進行Logistic擬合消除配對因素的作用,匹配后組間年齡、民族、個人史等,均未發(fā)現(xiàn)風險信號,僅發(fā)現(xiàn)性別為ADR發(fā)生的風險因素,女性患者發(fā)生ADR的可能性是男性患者的6倍,提示女性患者可能更容易出現(xiàn)ADR,應(yīng)謹慎用藥。

綜上所述,復(fù)方曲肽注射液在臨床應(yīng)用中尚存在適應(yīng)證不適宜、給藥劑量過小、用藥療程過短等情況,存在臨床療效不足的風險,臨床藥師應(yīng)及時與醫(yī)師溝通,同時加強住院醫(yī)囑專項點評工作,有效地減少不合理用藥現(xiàn)象。復(fù)方曲肽注射液ADR發(fā)生率為0.14%,在嚴格按照說明書使用的情況下,安全性較好。