胡靜雯 姜婉瑩 霍俊宇 王嵐 王驍智

心力衰竭(心衰)是一種由綜合因素引起的復(fù)雜的臨床綜合征,也是各種心臟病發(fā)展的最終結(jié)局。目前,全球約有2600萬(wàn)心衰病人,在我國(guó),心衰的發(fā)病率高達(dá)1.3%［1］。盡管目前指南推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑三種“金三角”藥物治療心衰,但是這些病人的死亡率和再住院率仍居高不下［2］。

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型的心衰治療藥物,其通過(guò)抑制腦啡肽酶的活性,減少利鈉肽(NPs)的降解,進(jìn)而升高NPs水平,發(fā)揮NPs有益的代償作用。它較依那普利可顯著減少高達(dá)20%心衰病人的心血管死亡或再住院風(fēng)險(xiǎn)［3］。因此,在歐洲和美國(guó)的心衰臨床實(shí)踐指南中,沙庫(kù)巴曲纈沙坦均被推薦用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)［4-5］。我國(guó)最新的心衰指南中也對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)行了推薦,其可用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的HFrEF且能夠耐受ACEI/ARB的病人［6］。

盡管ARNI在隨機(jī)對(duì)照研究中療效顯著,但其在真實(shí)世界的老年心衰人群中應(yīng)用的報(bào)道相對(duì)有限。而在中國(guó)的臨床實(shí)踐中,沙庫(kù)巴曲纈沙坦較少用到目標(biāo)劑量(400 mg/d),中小劑量的ARNI能否對(duì)HFrEF病人有同樣明確的獲益尚存疑問(wèn)。本研究旨在評(píng)價(jià)我國(guó)真實(shí)世界臨床實(shí)踐中,老年HFrEF病人應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性和有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年9月19日至2019年9月30日江蘇省人民醫(yī)院收治的診斷為HFrEF的老年病人231例,其中ARNI組120例,同期對(duì)照組111例。ARNI組應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)行治療,對(duì)照組應(yīng)用ACEI或者ARB類藥物進(jìn)行治療,根據(jù)指南小劑量起始應(yīng)用藥物,逐步滴定到最大耐受劑量。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲;(2)NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的癥狀性心衰;(3)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)的LVEF≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)癥狀性低血壓,收縮壓< 90 mmHg;(2)內(nèi)源性肌酐清除率(Ccr)<30 mL/ (min·1.73 m2);(3)病人拒絕入組;(4)對(duì)藥物過(guò)敏等其他醫(yī)學(xué)原因不適合入組。

1.3 觀察指標(biāo) 在納入研究和藥物治療6個(gè)月后,對(duì)以下臨床變量進(jìn)行評(píng)估：(1)血壓(BP)、心率(HR)等生命體征;(2)NYHA心功能分級(jí);(3)超聲心動(dòng)圖參數(shù),包括LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左房?jī)?nèi)徑(LAD)、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度的比值(e/e′);(4)24 h 3通道動(dòng)態(tài)心電圖參數(shù)：室性早搏次數(shù)(PVCs)和非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速(NSVT)發(fā)作次數(shù);(5)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果：腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、血清肌酐、血鉀。

主要終點(diǎn)是治療6個(gè)月后LVEF的變化和治療后1年內(nèi)病人因心衰引起的再住院率。次要終點(diǎn)是治療6個(gè)月后 LVEDD、LVESD、LAD、PVCs、NSVT發(fā)作次數(shù)、NYHA心功能分級(jí)和NT-proBNP水平的變化。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 治療6個(gè)月期間,ARNI組有4例病人、對(duì)照組有1例病人因癥狀性低血壓停藥。此外,ARNI組有6例病人、對(duì)照組有5例病人未能完成隨訪復(fù)查,這些病人均在進(jìn)一步分析中被排除。因此,研究人群包括ARNI組110例病人,對(duì)照組105例病人,隨訪期間無(wú)病人死亡。

2.2 2組臨床資料比較 2組病人在年齡、性別、基線收縮壓、基線HR、BMI、肌酐水平、基線NT-proBNP水平、LVEF及NYHA心功能分級(jí)方面,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ARNI組高血壓、缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)、既往心肌梗死比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。2組病人其他心衰治療藥物差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但對(duì)照組病人應(yīng)用了更多的器械治療,包括心臟再同步治療(CRT)(27.6%比15.5%,P=0.03)和植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)(29.5%比19.1%,P=0.08)。見(jiàn)表1。

表1 2組病人基線臨床資料比較

表2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在研究人群中的使用劑量(n,%)

2.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的耐受性 由于基線收縮壓較低,大多數(shù)病人的起始劑量為24/26 mg,有31例(27.2%)病人的起始劑量甚至低至12/13 mg。有4例(3.5%)病人因癥狀性低血壓而停止使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦,這也是研究觀察到影響該藥物劑量滴定的最常見(jiàn)原因(62.9%)。只有5例(4.5%)病人將劑量滴定至推薦的目標(biāo)劑量97/103 mg/次,2次/d。

2.4 2組病人治療前后心功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后,2組LVEF、NYHA心功能分級(jí)均顯著改善,NT-proBNP水平降低(P<0.05),ARNI組較對(duì)照組改善更顯著(P<0.05)。2組病人左心室重構(gòu)參數(shù)(LVEDD、LVESD、LAD)均明顯減小(P均<0.05)。ARNI組病人的e/e′也有顯著改善(P<0.01)。室性心律失常方面,ARNI組治療前后中位PVCs差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但有下降趨勢(shì),從18.0次/h減少到13.6次/h(P=0.052),對(duì)照組反而從14.5次/h增加到17.9次/h(P=0.012),2組治療后中位PVCs差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組肌酐和血鉀水平治療前后沒(méi)有發(fā)生顯著變化(P>0.05)。見(jiàn)表3,4。

表3 2組治療前后心功能及生化指標(biāo)比較

表4 2組治療前后生化指標(biāo)及NYHA分級(jí)比較

2.5 沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)病人1年內(nèi)因心衰再住院的影響 1年內(nèi)因心衰再住院的病人中,ARNI組有32例(29.1%),對(duì)照組有57例(54.3%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以病人1年內(nèi)是否因心衰再住院為因變量,以是否應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療為自變量,進(jìn)行二分類Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,在調(diào)整了年齡、性別、BMI、房顫、高血壓等因素后,使用ARNI的病人1年內(nèi)心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)僅為使用ACEI/ARB病人的0.23倍(95%CI：0.08～0.69,P=0.008)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),在真實(shí)世界的老年病人中,即使使用相對(duì)較低劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)行治療,也能顯著改善心衰病人的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)和臨床心功能,減少1年內(nèi)的心衰再住院率。沙庫(kù)巴曲纈沙坦和ACEI/ARB類藥物均可以改善病人左心室重構(gòu)參數(shù),而使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的病人還可以觀察到左室舒張功能的改善和室性心律失常的減少。除了少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)癥狀性低血壓,沙庫(kù)巴曲纈沙坦在真實(shí)世界的老年病人中耐受性良好。

本研究中ARNI組只有5例(4.5%)病人在研究結(jié)束時(shí)達(dá)到了指南推薦的目標(biāo)劑量(97/103 mg/次,2次/d),與其他真實(shí)世界的研究一致［7-8］。在歐洲真實(shí)世界的HFrEF病人中,僅有22%的病人使用了目標(biāo)劑量的ACEI/ARB進(jìn)行治療［9］。本研究藥物劑量滴定的困難可能與以下幾種因素有關(guān)。首先,研究為隊(duì)列研究,納入病人時(shí)并不需要確認(rèn)其對(duì)藥物目標(biāo)劑量的耐受性。其次,研究所觀察的病人的平均BMI遠(yuǎn)低于PARADIGM-HF研究(24.1/24.7比28)。第三,研究中人群的基線收縮壓較低。PARADIGM-HF研究中也觀察到在收縮壓較低的病人中更容易出現(xiàn)癥狀性低血壓、藥物劑量減少和停藥等不良事件［10］。同時(shí),相關(guān)研究提示,低基線收縮壓也是導(dǎo)致ACEI/ARB在心衰病人中應(yīng)用時(shí)無(wú)法達(dá)到靶劑量的原因之一［11-12］。

本研究中,2組病人6個(gè)月隨訪時(shí)的LVEF顯著升高,LVESD、LVEDD和LAD明顯減小,NT-proBNP水平和NYHA心功能等級(jí)也相應(yīng)降低。盡管研究中ARNI組病人應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的日均劑量低于PARADIGM-HF研究(136 mg比375 mg),但LVEF的改善程度與對(duì)照組相當(dāng)(7.6%比5.0%),可見(jiàn)中小劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦仍有利于心臟逆重構(gòu),降低NT-proBNP水平,改善病人的臨床心功能,這與之前的研究結(jié)果一致［13-15］。值得注意的是,本研究ARNI組中IHD病人占比更多(36.9%比18.0%)。既往研究提示,相較非缺血性心臟病(non-IHD),IHD合并心衰病人的預(yù)后往往更不理想［16］,而本研究ARNI組的主要終點(diǎn)LVEF的升高仍優(yōu)于對(duì)照組,這證明了ARNI相較ACEI/ARB或可更好地改善IHD合并HFrEF病人的左心室收縮功能。此外,ARNI組觀察到了e/e′的降低,表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心室舒張功能亦有著積極影響,這一點(diǎn)在EVALUATE-HF研究和PROVE-HF研究中也得到了證實(shí)［17-18］。

本研究中,ARNI組病人的1年內(nèi)心衰再住院率較對(duì)照組顯著降低,這與PARADIGM-HF等多項(xiàng)研究結(jié)果一致［3,19-20］。此后的多個(gè)研究也顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可減少心衰病人的室性心律失常發(fā)作［21-22］。本研究也觀察到室性心律失常在ARNI組病人中有減少趨勢(shì),而對(duì)照組卻較前明顯增加。因此,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能存在ACEI/ARB所沒(méi)有的抗心律失常作用。這可能是由于它同時(shí)改善了機(jī)械性和功能性心室重構(gòu),繼而對(duì)張力敏感性鈉、鉀、鈣等離子通道產(chǎn)生了影響［23］。除此之外,心肌纖維化的改善、交感神經(jīng)張力的降低等因素,也可能是沙庫(kù)巴曲纈沙坦減少室性心律失常的原因［24］。

從安全性角度來(lái)看,ARNI組病人由于不良事件導(dǎo)致的退出率為3.5%(4/114),遠(yuǎn)低于PARADIGM-HF研究［3］(10.7%)和TITRATION研究［25］(11.9%)。這4例病人均因癥狀性低血壓不能耐受治療,這也是此前研究中限制沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用的主要原因［7-8］。本研究將12/13 mg作為沙庫(kù)巴曲纈沙坦的初始劑量,這樣較小的初始劑量可以增加沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始應(yīng)用的耐受性,同時(shí)最大限度地減少低血壓的不良事件。PARADIGM-HF研究的相關(guān)研究表明,相較低劑量的依那普利,低劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療能使HFrEF病人獲益更大［13］。同時(shí),基線收縮壓較低的病人從沙庫(kù)巴曲纈沙坦藥物治療中獲益最多,因?yàn)樗麄儽旧淼乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)更高［10］。因此,較小的初始劑量(12/13 mg)可能更適用于基線收縮壓較低的HFrEF病人,特別是體型較小的中國(guó)病人。此外,研究中沒(méi)有觀察到其他嚴(yán)重的不良事件,包括腎功能惡化、高鉀血癥和血管性水腫等,隊(duì)列中2組病人治療前后的肌酐和血清鉀水平均沒(méi)有明顯改變。這表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦和ACEI/ARB類藥物類似,在真實(shí)世界老年病人中有較好的安全性。

本研究也有一定的局限性。首先,本研究是隊(duì)列研究,研究人群的樣本量相對(duì)較小,且僅為單中心研究,可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)效能。其次,研究隨訪時(shí)間較短,缺乏對(duì)心源性死亡等重要臨床結(jié)果的評(píng)估。因此,仍需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)此初步結(jié)果。

4 結(jié)論

綜上所述,在真實(shí)世界的HFrEF老年病人中應(yīng)用小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦有利于心臟逆向重構(gòu),改善臨床心功能,且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)于收縮壓低的病人,較小的初始劑量可減少低血壓事件、提高藥物耐受性并降低停藥率。相較ACEI/ARB類藥物,沙庫(kù)巴曲纈沙坦還有利于改善心室舒張功能,減少室性心律失常,減少心衰病人的1年內(nèi)再住院率。