林濤 劉晶晶

（上海市普陀區(qū)婦嬰保健院藥劑科，上海 200062）

復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COCs）是指含低劑量雌激素和孕激素的復(fù)合甾體激素制劑，通過抑制女性排卵、改變宮頸黏液性狀、改變子宮內(nèi)膜形態(tài)、改變輸卵管功能等多種途徑起到避孕作用。目前臨床主流的COCs 具有高效、簡便、可逆的優(yōu)勢(shì)，在發(fā)達(dá)國家被廣泛接受和使用[1～2]。隨著研究的不斷深入，COCs 在治療異常子宮出血、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病等方面的作用逐漸受到重視，在婦科內(nèi)分泌疾病的治療中也占有重要地位[3]。上海市普陀區(qū)婦嬰保健院是一所二級(jí)甲等婦產(chǎn)科專科醫(yī)院，對(duì)COCs 的使用具有一定代表性。本次研究對(duì)普陀區(qū)婦嬰保健院門診COCs 的使用情況進(jìn)行調(diào)查分析，為促進(jìn)COCs 的合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過普陀區(qū)婦嬰保健院信息系統(tǒng)選取于2022 年1 月1 日—12 月31 日使用過COCs 的所有門診處方，排除未收費(fèi)和退藥的處方，共1 027 張。

1.2 研究方法

收集1 027 張COCs 門診處方使用者的年齡、主要臨床診斷、用藥品種和用法用量等信息，對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行匯總、篩選和分析，COCs 的使用品種信息見表1。

表1 普陀區(qū)婦嬰保健院COCs品種信息

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，行F檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COCs 使用基本信息

1 027 張COCs 門診處方中，婦科（含宮頸、內(nèi)分泌和不孕癥專病門診）處方963 張（93.8%），計(jì)劃生育科處方64 張（6.2%），COCs 用藥記錄1 027 條。

2.2 COCs 使用者年齡分布

1 027 張COCs 門診處方中，使用者年齡最小為11 歲，最大為55 歲，平均年齡為（29.25±7.15）歲。20～39 歲是COCs 的主要使用年齡段，有841 名（81.9%）；其次為11～19 歲的青春期女性，有119 名（11.6%）；≥40 歲女性使用較少，僅有67 名（6.5%）。

2.3 COCs 使用情況

1 027 條COCs 用藥記錄中，排名前3 位的臨床診斷分別為異常子宮出血、多囊卵巢綜合征和子宮內(nèi)膜異位癥，均為非避孕用途，臨床診斷為女性避孕的COCs 用藥記錄僅有46 條（4.5%）。

炔雌醇環(huán)丙孕酮片最常使用于治療多囊卵巢綜合征，屈螺酮炔雌醇片最常使用于治療異常子宮出血，2種COCs 在普陀區(qū)婦嬰保健院的臨床使用差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

表2 門診COCs的臨床診斷分布 [n（%）]

COCs 使用于治療異常子宮出血最常見的用法用量為每日口服1 片（85.8%），與藥品說明書上的常規(guī)服藥劑量一致，見表3。

表3 COCs使用于治療異常子宮出血時(shí)的用法用量 [n（%）]

3 討論

3.1 COCs 發(fā)展趨勢(shì)

COCs 自問世以來的發(fā)展主要體現(xiàn)在以下幾方面[3]：（1）雌激素劑量逐漸減少至20～35 μg，以降低靜脈血栓栓塞癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（2）發(fā)現(xiàn)和使用更具天然孕激素特性的不同類型孕激素藥物，減少孕激素相關(guān)不良反應(yīng)，如雄激素活性和水鈉潴留；（3）改進(jìn)COCs 用藥模式，從最初模擬自然的28 d 月經(jīng)周期，到21 d/7 d 方案（21 d 活性攝入期加7 d HFI），再到HFI 更短的24 d/4 d 方案，目的是通過人為降低雌孕激素的血藥濃度從而誘導(dǎo)每月撤退性出血。

3.2 COCs 品種分析

普陀區(qū)婦嬰保健院使用的COCs 品種為炔雌醇環(huán)丙孕酮片和屈螺酮炔雌醇片，均符合WHO、FDA 和國際計(jì)劃生育聯(lián)合會(huì)對(duì)COCs 中雌激素含量≤35 μg 的推薦標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)研究認(rèn)為，使用COCs 后靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與其中的雌激素含量存在關(guān)聯(lián)性，雌激素含量越低，使用后靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就越小。使用炔雌醇含量＜20 μg 的COCs 后，靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)進(jìn)一步下降，目前尚無定論[3-4]。2 種COCs 的孕激素含量分別為醋酸環(huán)丙孕酮2 mg 和屈螺酮3 mg，醋酸環(huán)丙孕酮具有很強(qiáng)的雄激素拮抗作用，可改善胰島素抵抗；屈螺酮能產(chǎn)生強(qiáng)于天然孕酮20 余倍的抗鹽皮質(zhì)激素作用，減少水鈉潴留[5]。炔雌醇環(huán)丙孕酮片為21 d/7 d 的用藥方案，屈螺酮炔雌醇片則為24 d/4 d 的用藥方案，后者的HFI 更短。Hauck 和Brown[6]的研究顯示，HFI 更短的COCs 用藥方案能更充分地抑制女性卵泡發(fā)育，減少激素撤退相關(guān)癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。鑒于靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]，目前我國已刪除炔雌醇環(huán)丙孕酮片適應(yīng)證中與女性避孕相關(guān)的治療用途，僅批準(zhǔn)用于治療育齡期女性的痤瘡和多囊卵巢綜合征。

3.3 使用人群年齡特點(diǎn)

普陀區(qū)婦嬰保健院的COCs 在20～39 歲的育齡期女性中使用最多，該年齡段女性的生殖與內(nèi)分泌功能較為旺盛，因此對(duì)COCs 有較強(qiáng)的使用需求；11～19 歲年齡段使用COCs 人數(shù)次之，因青春期女性下丘腦-垂體-卵巢軸精細(xì)調(diào)節(jié)功能尚未成熟，可能會(huì)出現(xiàn)無排卵或稀發(fā)排卵，從而導(dǎo)致異常子宮出血，《排卵障礙性異常子宮出血診治指南》[14]推薦青春期異常子宮出血患者選擇COCs 用于出血期止血和調(diào)整月經(jīng)周期。

COCs 在≥40 歲人群中使用較少（6.5%），這可能與靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)增加及女性生育率下降有關(guān)，年齡是使用COCs 后發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的明確獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4,7-8]?！?0 歲女性應(yīng)在排除相關(guān)禁忌證后方能使用COCs，并在最初3～12 個(gè)月內(nèi)密切隨訪；對(duì)于正在使用COCs 的≥40 歲女性，可在排除禁忌情況后繼續(xù)使用，并定期進(jìn)行安全性評(píng)估。

3.4 主要應(yīng)用分析

COCs 對(duì)各種無結(jié)構(gòu)改變的病因所致異常子宮出血均有治療作用，應(yīng)用COCs 可減少月經(jīng)量，周期性使用可使月經(jīng)周期規(guī)律。《異常子宮出血診斷與治療指南》[9]未對(duì)COCs 具體品種進(jìn)行推薦，本次調(diào)查結(jié)果顯示，普陀區(qū)婦嬰保健院治療異常子宮出血時(shí)選擇屈螺酮炔雌醇片多于炔雌醇環(huán)丙孕酮片，可能與前者雌激素含量更低及副作用更少有關(guān)。

《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[10]推薦使用COCs進(jìn)行月經(jīng)周期調(diào)整和抗雄激素治療，COCs 可抑制卵巢和腎上腺產(chǎn)生的雄激素，增加性激素結(jié)合球蛋白，進(jìn)一步減少游離雄激素。普陀區(qū)婦嬰保健院的2 種COCs 所含孕激素均具有抗雄激素活性作用，但醋酸環(huán)丙孕酮的抗雄激素活性是屈螺酮的3 倍，因而炔雌醇環(huán)丙孕酮片更適用于伴有高雄激素血癥的多囊卵巢綜合征患者[3]。本次調(diào)查結(jié)果顯示，普陀區(qū)婦嬰保健院治療多囊卵巢綜合征時(shí)選擇炔雌醇環(huán)丙孕酮片多于屈螺酮炔雌醇片，2種COCs 的臨床使用差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），推測(cè)原因可能為炔雌醇環(huán)丙孕酮片已納入國家醫(yī)保支付范圍，而屈螺酮炔雌醇片為自費(fèi)藥物。

其他應(yīng)用方面，COCs 可作為子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的長期維持用藥，其通過抑制排卵和子宮內(nèi)膜的生長負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，形成體內(nèi)低雌激素環(huán)境，從而達(dá)到緩解疼痛、減少月經(jīng)量等的目的[11～12]。COCs 還可用于改善絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜息肉的異常出血癥狀，《子宮內(nèi)膜息肉診治中國專家共識(shí)》[13]建議術(shù)后暫無生育要求的患者可連續(xù)使用3～6 個(gè)周期的COCs，COCs 中的孕酮可對(duì)抗子宮內(nèi)膜局部雌激素，使子宮內(nèi)膜萎縮并周期性剝脫，抑制息肉生長。COCs 是WHO 重點(diǎn)推薦的人工流產(chǎn)后避孕方法，其優(yōu)勢(shì)是不受人工流產(chǎn)方式與并發(fā)癥的限制，以減少再次非意愿妊娠和反復(fù)流產(chǎn)對(duì)女性造成的傷害[2]。需要注意的是，COCs在子宮內(nèi)膜增生中的應(yīng)用尚缺乏高質(zhì)量的有效性證據(jù)，《中國子宮內(nèi)膜增生管理指南》[14]將其列為子宮內(nèi)膜增生不伴非典型的二線治療用藥，使用前應(yīng)對(duì)患者告知使用風(fēng)險(xiǎn)與利弊，做到知情同意。

3.5 思考

每100 名婦女在使用某種避孕方法1 年時(shí)的妊娠率稱為比爾指數(shù)（Pearl Index，PI），一般PI＜1 即屬于高效避孕，相關(guān)研究結(jié)果顯示，堅(jiān)持和正確使用COCs 的PI 約為0.1[2,7]。Haakenstad 等[15]開展的一項(xiàng)跨度從1970年至2019 年的全球避孕方式研究顯示，我國選擇口服避孕藥的人數(shù)僅占2.9%，使用率明顯低于歐美等發(fā)達(dá)國家，使用COCs 的主要顧慮包括是否影響生育能力、是否會(huì)增加腫瘤發(fā)生率及對(duì)性激素副作用的擔(dān)憂等[16]。

臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)患者開展正確的COCs 使用宣教，告知大多數(shù)健康的育齡期女性都能夠安全使用COCs。若育齡期女性選擇COCs 用于單純避孕，建議在使用前評(píng)估其使用依從性、靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)和COCs 帶來的獲益，選擇風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小和可及性更佳的COCs 品種。臨床藥師應(yīng)對(duì)COCs 使用者提供藥學(xué)服務(wù)，如對(duì)COCs的初次使用者進(jìn)行用藥宣教，告知包括藥物相互作用、如何應(yīng)對(duì)COCs 漏服、非預(yù)期性出血及停藥后的撤退性出血等；在使用COCs 過程中可對(duì)使用者進(jìn)行定期藥學(xué)評(píng)估，若出現(xiàn)心血管疾病、肝腎功能異常、靜脈血栓栓塞癥等，可及時(shí)進(jìn)行鑒別和處理[17-18]。

綜上所述，普陀區(qū)婦嬰保健院的COCs 使用未見明顯不合理問題，使用者多為育齡期女性，以治療婦科內(nèi)分泌疾病為主，單純用于避孕的使用者較少。目前使用的COCs 品種基本能夠滿足臨床需要，存在超說明書用藥情況的已經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)討論通過并備案，以保障臨床用藥安全。