韋莉霞 劉 麗 莫西玲 羅玉芳

(柳州市工人醫(yī)院產(chǎn)科,廣西柳州市 545005)

【提要】 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的典型臨床特征是睡眠時(shí)打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺,導(dǎo)致患者反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。由于妊娠期激素水平、生理因素等的特殊變化,妊娠期女性O(shè)SAHS的患病率明顯高于非妊娠期女性。研究表明,妊娠期OSAHS與多種妊娠不良結(jié)局相關(guān)。本文就妊娠期OSAHS對(duì)妊娠結(jié)局影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為該病的臨床研究提供參考,減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種睡眠呼吸障礙性疾病,由于上呼吸道阻塞,該病患者在睡眠過程中容易出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停和低通氣。由于受到解剖、激素、機(jī)械和心血管等因素的影響,孕婦容易發(fā)生OSAHS。越來越多的研究表明,OSAHS與妊娠相關(guān)的不良結(jié)局有關(guān),如OSAHS可引起妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒生長受限、早產(chǎn)和低出生體重等[1-4]。本文就妊娠期OSAHS對(duì)妊娠結(jié)局影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為該病的臨床研究提供參考依據(jù)。

1 妊娠期婦女呼吸系統(tǒng)和睡眠的生理變化

妊娠期婦女上下呼吸系統(tǒng)的解剖和功能均發(fā)生了生理性改變,部分孕婦在妊娠早期就出現(xiàn)了一些呼吸系統(tǒng)變化,如黏膜水腫、毛細(xì)血管充血和咽部縮小,這使妊娠期成為OSAHS的高發(fā)期。此外,部分孕婦上呼吸道黏膜的組織學(xué)檢查可見腺體亢進(jìn)、吞噬活性增強(qiáng)和黏多糖含量增加[5]。隨著雌激素水平升高,容易出現(xiàn)呼吸道黏膜組織水腫,導(dǎo)致毛細(xì)血管充血、增生和黏液腺高分泌。不少孕婦由于雌激素水平升高而發(fā)生雌激素依賴性鼻炎和鼻息肉病。由于妊娠期婦女子宮增大,橫膈被抬高,胸徑增大,故其肺活量呈輕微而進(jìn)行性下降。肋骨的韌帶附著逐漸松弛,致使肋脊角增寬約50%,從而導(dǎo)致肺功能殘存容量在妊娠晚期下降約20%。這些變化使得孕婦容易出現(xiàn)打鼾等癥狀,其通常被認(rèn)為是生理性的[6]。

而孕酮和能量轉(zhuǎn)換的增加、孕期時(shí)間長、活動(dòng)受限均可使孕婦容易出現(xiàn)嗜睡。此外,與子宮增大相關(guān)的膀胱壓迫會(huì)導(dǎo)致孕婦夜尿增多,引起睡眠中斷;腹部壓力增加可以引起胃灼熱感,胎動(dòng)使得孕婦容易覺醒,而背部和關(guān)節(jié)疼痛、抽筋、惡心和行動(dòng)不便等均會(huì)影響孕婦的睡眠。總之,孕期孕酮水平升高,新陳代謝加快,尿頻、胎動(dòng)及睡眠相關(guān)呼吸障礙疾病的出現(xiàn),均可導(dǎo)致孕婦的睡眠質(zhì)量下降。

2 妊娠期發(fā)生OSAHS的高危因素

孕期出現(xiàn)OSAHS與多種因素相關(guān)。研究表明,肥胖是OSAHS主要的高危因素之一[7]。肥胖孕婦的OSAHS患病率為2.1%,而非肥胖孕婦的OSAHS患病率為1.5%[8]。有研究發(fā)現(xiàn),在175名肥胖孕婦中,睡眠呼吸暫停的患病率為15.4%,體質(zhì)指數(shù)高者打鼾的患病率明顯升高[7]。子癇前期也是孕期出現(xiàn)OSAHS的高危因素之一[9],其原因可能是OSAHS與子癇前期具有共同的病理生理學(xué)機(jī)制,如炎癥、缺氧和/或氧化損傷、血管內(nèi)皮功能障礙等。另外,家族史、甲狀腺功能低下、孕前高血壓、糖尿病均為孕婦發(fā)生妊娠期OSAHS的高危因素。

3 妊娠合并OSAHS對(duì)妊娠結(jié)局的影響

3.1 妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓疾病是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥,也是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一,尤其是子癇前期和子癇,二者是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因[10],嚴(yán)重威脅母嬰健康和生命安全。OSAHS可引起間歇性缺氧、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、血栓和內(nèi)皮損傷[11],隨后引起心輸出量和微血管直徑變化,導(dǎo)致孕婦血壓升高[12]。據(jù)推測(cè),OSAHS引起孕婦血壓升高主要是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活所致。腦干區(qū)域發(fā)生變化被認(rèn)為是產(chǎn)生靜息交感神經(jīng)活動(dòng)的原因,OSAHS患者的腦干區(qū)域可見功能和解剖結(jié)構(gòu)的變化;并且夜間間歇性缺氧和胸內(nèi)負(fù)壓可導(dǎo)致化學(xué)感受器激活和交感神經(jīng)興奮[13],這些使得OSAHS患者的血壓升高。

OSAHS與子癇前期之間的關(guān)系可能與胎盤間歇性缺氧有關(guān)。反復(fù)間歇性缺氧、氣流受限和覺醒可能對(duì)胎盤組織灌注和氧合產(chǎn)生不利影響,從而激活子癇前期發(fā)生的途徑。甲胎蛋白和雌三醇是評(píng)估妊娠中期胎盤功能的標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn),與OSAHS低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)照組相比,OSAHS孕婦的甲胎蛋白和雌三醇水平顯著降低[14]。胎盤的分泌功能可用于評(píng)估胎盤功能障礙情況,OSAHS孕婦胎盤分泌功能的變化情況與先兆子癇孕婦相似。Ravishankar等[15]的研究表明,與OSAHS低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)照組相比,OSAHS孕婦的妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平和血管內(nèi)皮生長因子受體1/胎盤生長因子水平顯著降低,調(diào)整胎齡、慢性高血壓病史和體質(zhì)指數(shù)后亦是如此。組織病理學(xué)和免疫組化標(biāo)記結(jié)果顯示,妊娠期間出現(xiàn)OSAHS與胎兒胎盤缺氧有關(guān)[15]。以上研究結(jié)果提示,OSAHS是胎盤功能不全和缺氧/缺血的潛在原因,理論上可能導(dǎo)致子癇前期,但相關(guān)結(jié)論還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

打鼾是上呼吸道阻力增加的一種表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn),睡眠時(shí)氣流受限與子癇前期的發(fā)生有關(guān)[16]。有研究報(bào)告,子癇前期孕婦打鼾和白天過度嗜睡的發(fā)生率高于非子癇前期孕婦或非妊娠婦女[17]。一項(xiàng)針對(duì)1 719名妊娠晚期婦女的前瞻性研究結(jié)果顯示,妊娠期打鼾與子癇前期相關(guān)[18]。

OSAHS的間歇性缺氧還可引起氧化應(yīng)激、代謝失調(diào)和全身炎癥增加,導(dǎo)致血管重塑、內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化[19],從而使個(gè)體罹患高血壓,而高血壓又可能導(dǎo)致血管重塑和內(nèi)皮功能障礙,影響OSAHS患者的病情。

3.2 妊娠期糖尿病 睡眠障礙導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的機(jī)制可能是多方面的,主要包括母體炎癥反應(yīng)、輕度胰島素抵抗、高脂血癥和心肺儲(chǔ)備減少,這些因素均容易使孕婦發(fā)生妊娠并發(fā)癥[20]。美國的一項(xiàng) Meta分析結(jié)果顯示,OSAHS患者的妊娠期糖尿病患病率是普通人群的4倍[21]。國內(nèi)有研究表明,OSAHS患者的糖尿病患病率為 12.3%～48.0%[22]。

OSAHS患者睡眠中反復(fù)發(fā)作的部分或完全咽部塌陷引起間歇性缺氧、復(fù)氧、胸膜腔內(nèi)壓波動(dòng),主要繼發(fā)于重復(fù)性覺醒,可導(dǎo)致總睡眠時(shí)間減少,特別是慢波睡眠減少[23]。OSAHS的這些生理變化可能通過一種中間機(jī)制增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),包括氧化應(yīng)激、全身炎癥和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活,從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和代謝功能障礙(糖和脂代謝受損)[24]。

OSAHS相關(guān)的病理生理機(jī)制之一是間歇性低氧血癥和復(fù)氧引起的氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激源于高活性氧和低抗氧化防御之間的不平衡,它會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的損傷。氧化應(yīng)激可以增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,促炎細(xì)胞因子又進(jìn)一步觸發(fā)氧化應(yīng)激和交感神經(jīng)活動(dòng)[25],以及缺氧-復(fù)氧和用力呼吸導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙[26]。氧化應(yīng)激還是胰島素抵抗、葡萄糖不耐受和血脂異常的一個(gè)生理觸發(fā)因素,因此其也可能是妊娠期糖尿病和子癇前期發(fā)病的一個(gè)潛在觸發(fā)因素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,妊娠期小鼠缺氧與胰腺β細(xì)胞增殖增加、細(xì)胞死亡、胎兒生長受限和高脂血癥有關(guān)[25]。因此,氧化應(yīng)激在導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局中起著關(guān)鍵作用。

以上研究提示,OSAHS可誘導(dǎo)間歇性缺氧和睡眠分裂,這可能導(dǎo)致交感神經(jīng)激活、氧化應(yīng)激和炎癥[27]。睡眠分裂、間歇性缺氧與OSAHS相關(guān)的胸膜腔內(nèi)壓變化也會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上軸,進(jìn)而導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇的釋放增加[28]。交感神經(jīng)過度激活持續(xù)到白天,可造成外周血管反應(yīng)性和兒茶酚胺生成增加,壓力反射敏感性減弱,胰腺分泌胰島素受阻,肝臟釋放葡萄糖增加,從而可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、糖代謝受損[25]。并且,皮質(zhì)醇的長期分泌增加了胰島素抵抗、高血糖的易感性[28]。此外,交感神經(jīng)激活可改變葡萄糖穩(wěn)態(tài)并誘導(dǎo)胰島素抵抗,最終導(dǎo)致高血糖[29]。氧化應(yīng)激和炎癥也被認(rèn)為是導(dǎo)致胰島素抵抗和妊娠期糖尿病發(fā)生的原因[30]。綜上所述,OSAHS與妊娠期糖尿病具有相關(guān)性。

3.3 早產(chǎn) 早產(chǎn)是一種不良的分娩結(jié)局,是新生兒發(fā)病和死亡的主要原因。在中國,早產(chǎn)兒約占所有新生兒的5%～15%[31]。一項(xiàng)針對(duì)美國1 480名孕婦的隊(duì)列研究結(jié)果顯示,打鼾頻率及打鼾嚴(yán)重程度與分娩結(jié)局有關(guān),頻繁打鼾者早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更大,打鼾嚴(yán)重者,早產(chǎn)發(fā)生率可達(dá)24%[32]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明,孕期睡眠呼吸障礙與多項(xiàng)胎兒不良結(jié)局密切相關(guān),包括早產(chǎn)、低出生體重、宮內(nèi)生長受限和新生兒窒息[33],這提示睡眠過程中上呼吸道阻力增加可能影響胎兒發(fā)育。另一項(xiàng)納入35項(xiàng)研究共56 751 837名受試者的Meta分析結(jié)果顯示,妊娠期呼吸睡眠障礙及OSAHS與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)[2]。但有研究報(bào)告,孕婦發(fā)生OSAHS并不增加胎兒早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[34]。因此,孕婦發(fā)生OSAHS是否影響早產(chǎn)的發(fā)生率仍需要進(jìn)一步探究。

3.4 胎兒生長受限與新生兒低出生體重 宮內(nèi)發(fā)育受限是導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡的主要原因,并且低出生體重可增加?jì)雰核劳鲲L(fēng)險(xiǎn)和新生兒疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前針對(duì)孕婦OSAHS的發(fā)生與胎兒生長異常關(guān)系的研究多以生長受限為主要切入點(diǎn)。研究顯示,中度至重度OSAHS孕婦發(fā)生胎兒生長受限的概率更高(P<0.01)[33]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),孕婦OSAHS的發(fā)生率與胎兒宮內(nèi)生長受限呈正相關(guān),與非OSAHS孕婦相比,OSAHS孕婦胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)生率更高[35]。另有研究結(jié)果顯示,打鼾孕婦分娩低出生體重兒的概率明顯高于非打鼾孕婦[33]。然而,亦有研究報(bào)告,與肥胖和正常體重對(duì)照組婦女相比,OSAHS婦女分娩大于胎齡兒的比例更高[36],提示大于胎齡兒的出生可能與妊娠期OSAHS有關(guān)。OSAHS和睡眠呼吸障礙可增加胎兒胎盤的氧化應(yīng)激,并對(duì)胎兒發(fā)育產(chǎn)生不利影響[15]。但一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明,妊娠期呼吸睡眠障礙及OSAHS與新生兒出生體重?zé)o顯著相關(guān)性[2]。

4 妊娠期OSAHS的治療

美國醫(yī)師學(xué)會(huì)指南鼓勵(lì)所有被診斷為OSAHS的超重和肥胖患者減肥,同時(shí)推薦將持續(xù)氣道正壓治療作為確診OSAHS的患者的初始治療方案[37]。持續(xù)氣道正壓治療可以有效地改善OSAHS孕婦呼吸道通氣不足、組織缺氧、低氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),從而有效地改善妊娠結(jié)局。研究表明,持續(xù)氣道正壓治療可以降低OSAHS孕婦的呼吸紊亂指數(shù),提高其最低氧飽和度,持續(xù)改善胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育情況[38]。有資料顯示,對(duì)確診OSAHS的孕婦進(jìn)行早期干預(yù)可有效控制妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[39]。

綜上所述,由于妊娠期生理激素的變化,孕婦氣道阻塞增加,睡眠呼吸障礙性疾病的發(fā)生率升高。孕期發(fā)生OSAHS與多種因素相關(guān),肥胖被公認(rèn)為其中的一個(gè)高危因素,其次是子癇前期。此外,家族史、甲狀腺功能低下、孕前高血壓、糖尿病均為妊娠期睡眠呼吸障礙發(fā)生的高危因素。孕期合并OSAHS與不良妊娠結(jié)局有關(guān),是一系列母嬰不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素,可引起妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、產(chǎn)后出血,胎兒早產(chǎn)、死產(chǎn)、生長受限,低出生體重及新生兒窒息等。持續(xù)氣道正壓治療可以改善OSAHS孕婦呼吸道通氣不足的情況,改善組織缺氧、低氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),從而有效改善妊娠結(jié)局。