宗廷妮,戴光榮,趙曉宇,李瑞風(fēng),柴聰敏

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科,陜西 延安 716000)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)以肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累過多為特點(diǎn),且與許多疾病密切相關(guān),如代謝綜合征、慢性腎臟病、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停、肝外惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松癥和認(rèn)知障礙等。MAFLD可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化,并可能進(jìn)展為肝細(xì)胞癌或肝功能衰竭,而心血管疾病是MAFLD患者死亡的常見原因之一[1]。隨著肥胖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的全球大流行,MAFLD患病率逐漸上升,已成為全球最常見的慢性肝臟疾病[2]。MAFLD不僅影響人類健康,還給醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著研究的逐步深入,MAFLD的靶向藥物來(lái)越多,這些藥物作用于不同的病理生理過程,如脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激、炎癥或纖維化[3]。本文通過對(duì)甲狀腺激素受體-β(thyroid hormone receptor-β, THR-β)激動(dòng)劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (fibroblast growth factor,FGF) 類似物、脂肪酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)激動(dòng)劑、法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)激動(dòng)劑和雙重趨化因子受體(chemokine receptor 2/5,CCR2/CCR5)拮抗劑等新型靶向藥物進(jìn)行綜述,以期為MAFLD的最新藥物治療提供參考依據(jù)。

1 新型靶向藥物

1.1THR-β激動(dòng)劑

1.1.1resmetirom resmetirom是THR-β激動(dòng)劑,THR-β可誘導(dǎo)脂肪酸攝取、氧化,膽汁酸合成和膽固醇代謝。在一項(xiàng)為期36周的2期臨床試驗(yàn)中,與安慰劑相比,resmetirom(80 mg/d)改善了MAFLD患者的肝臟脂肪變性、肝酶、致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)和炎癥、纖維化標(biāo)志物,同時(shí)肝活檢也顯示患者病情有所好轉(zhuǎn)[4]。另一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)顯示,resmetirom(80 mg/d或100 mg/d)顯著改善了MAFLD患者的血脂、肝臟脂肪變性(磁共振成像/質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)顯示)、肝臟僵硬度(通過瞬時(shí)彈性成像評(píng)估)和N-末端Ⅲ型膠原前肽水平,且耐受性良好,很少發(fā)生嚴(yán)重不良事件[5]。Younossi等[6]研究進(jìn)一步表明,resmetirom治療36周后患者在健康相關(guān)生活質(zhì)量方面也有所改善,包括身體功能、活力和精神健康等。目前NCT04197479、NCT04952199、NCT0390429等試驗(yàn)正在進(jìn)行中,以進(jìn)一步評(píng)估其有效性和安全性。

1.1.2TG68 在一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中,研究者分別給予高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD小鼠TG68[9.35 mg/(kg·d),療程2周或2.8 mg/(kg·d),療程3周]或等劑量resmetirom治療發(fā)現(xiàn),TG68可降低肝臟重量,改善肝臟脂肪變性、血清轉(zhuǎn)氨酶和血清甘油三酯,且不會(huì)對(duì)肝外器官或組織造成明顯的損害,與resmetirom療效相當(dāng),有可能成為治療MAFLD患者的候選藥物[7]。Caddeo等[8]研究進(jìn)一步提示,TG68具有抗腫瘤作用,可使二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的癌前病變消退,而等劑量的resmetirom雖然減少了肝臟脂肪變性,但未發(fā)揮任何抗腫瘤作用。

1.2FGF類似物

1.2.1FGF19類似物 Aldafermin是FGF19類似物,可抑制膽汁酸合成并調(diào)節(jié)代謝。一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照(對(duì)照組為安慰劑)研究發(fā)現(xiàn),38%的接受Aldafermin(1 mg/d)治療的MAFLD患者實(shí)現(xiàn)了纖維化改善(≥1期)且病情無(wú)惡化[9]。另一項(xiàng)對(duì)照研究(分組為0.3 mg/d、1.0 mg/d、3.0 mg/d Aldafermi組和安慰劑組)進(jìn)一步表明,患者對(duì)Aldafermin通常耐受性良好,0.3 mg/d組(n=36)、1.0 mg/d組(n=34)、3.0 mg/d組(n=37)中分別有11例、5例、11例肝纖維化改善至少≥1期,但沒有產(chǎn)生顯著的劑量反應(yīng)[10]。未來(lái)期待更大樣本量的研究以進(jìn)一步證實(shí)Aldafermin的有效性。

1.2.2FGF21類似物

1.2.2.1efruxifermin 有研究發(fā)現(xiàn),每周持續(xù)皮下注射安慰劑或efruxifermin(28 mg、50 mg、70 mg)16周后提示,efruxifermin可顯著降低MAFLD患者的肝臟脂肪和肝損傷標(biāo)志物水平,改善了患者的糖脂代謝和肝纖維化,改善了高尿酸血癥,并可減輕體重,其中55%(22/40)的患者肝纖維化改善≥1期,28%(11/40)的患者肝纖維化改善≥2期[11]。一項(xiàng)針對(duì)肝纖維化1-3期的MAFLD患者的2a期研究發(fā)現(xiàn),efruxifermin(50 mg/w)安全且耐受性良好,改善了患者的肝損傷、纖維化、葡萄糖和脂質(zhì)代謝標(biāo)志物,在12例治療16周后進(jìn)行肝活檢的患者中,4例(33%)實(shí)現(xiàn)了至少一個(gè)階段的纖維化改善,3例(25%)實(shí)現(xiàn)了肝氣球樣變的消退[12]。目前NCT0539450,NCT04767529,NCT03976401等試驗(yàn)正在進(jìn)行中,以進(jìn)一步評(píng)估其有效性和安全性。

1.2.2.2Pegbelfermin 針對(duì)活檢證實(shí)的1-3期纖維化的MAFLD患者進(jìn)行的為期16周的2a期臨床試驗(yàn)表明,Pegbelfermin(20 mg/w,10 mg/d)總體上耐受性良好,最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)(腹瀉和惡心),與接受安慰劑治療的患者相比,接受Pegbelfermin治療的患者肝臟脂肪顯著減少,脂質(zhì)狀況、脂聯(lián)素濃度、肝臟損傷和纖維化的生物標(biāo)志物得到改善,且兩種劑量療效相似[13]。Brown等[14]進(jìn)行的研究同時(shí)評(píng)估了肝活檢和非侵入性纖維化指標(biāo),發(fā)現(xiàn)Pegbelfermin治療24周顯著改善了患者的纖維化評(píng)分、纖維化生物標(biāo)志物、脂聯(lián)素、肝脂肪含量。

1.3脂肪酶抑制劑

1.3.1乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)抑制劑 一項(xiàng)研究納入了126例MALFD患者,隨機(jī)接受Firsocostat高劑量20 mg/d(n=49)、低劑量5 mg/d(n=51)或安慰劑(n=26)治療12周后發(fā)現(xiàn),高劑量Firsocostat可以使MAFLD患者的肝臟脂肪含量顯著減少,纖維化生物標(biāo)志物顯著降低,而低劑量Firsocostat與安慰劑的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其不良反應(yīng)為血清甘油三酯水平升高[15]。目前正在進(jìn)行的2項(xiàng)第二階段研究(NCT04399538, NCT0421031)提示,聯(lián)合二甘油?；D(zhuǎn)移酶2(diglyceride acyltransferase,DGAT2)抑制劑Ervogastat(300 mg/1次,2次/d)對(duì)ACC抑制劑引起的血清甘油三酯水平升高有所改善,聯(lián)合給藥有可能解決單獨(dú)應(yīng)用ACC抑制劑的一些局限性,但是需要更進(jìn)一步研究以確定兩種藥物聯(lián)合治療伴有和不伴有肝纖維化的MAFLD患者的最佳劑量[16]。

1.3.2脂肪酸合成酶抑制劑 ASC40(TVB-2640)Syed-Abdul等[17]研究表明,TVB-2640治療(療程10 d)顯著降低了代謝綜合征患者肝臟新生脂肪的生成,肝臟新生脂肪生成的減少進(jìn)一步降低了肝臟脂肪、肝臟損傷的生物標(biāo)志物和膽固醇水平,而血脂濃度沒有提高。有研究納入了99例MAFLD患者,隨機(jī)接受安慰劑、25 mg或50 mg(1次/d)TVB-2640治療,治療12周后發(fā)現(xiàn),TVB-2640在MAFLD患者中以劑量依賴性方式顯著降低肝臟脂肪并改善肝臟生化、炎癥和纖維化生物標(biāo)志物水平[18]。

1.3.3硬脂酰輔酶A去飽和酶1抑制劑 Aramchol是一種由花生四烯酸和膽汁酸合成的共軛物。Aramchol通過激活磷酸腺苷活化蛋白激酶和抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白途徑來(lái)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞代謝,進(jìn)而激活脂肪酸β氧化和氧化磷酸化,抑制肝臟新生脂肪生成和糖異生,從而改善MAFLD患者的脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝[19]。一項(xiàng)為期52周、對(duì)照(400 mg/d、600 mg/d和安慰劑)的2b期試驗(yàn)表明,Aramchol(600 mg/d)未達(dá)到主要終點(diǎn)(肝臟甘油三酯顯著降低),但耐受性良好,能改善肝臟組織學(xué)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、糖化血紅蛋白水平[20]。3期ARMOR RCT正進(jìn)一步評(píng)估300 mg/d Aramchol對(duì)活檢證實(shí)的MAFLD患者的安全性和有效性(NCT04104321)。

1.3.4甘油三酯?；D(zhuǎn)移酶抑制劑 ION224是一種配體結(jié)合的嵌合反義寡核苷酸,可抑制DGAT2的生物合成。一項(xiàng)納入MAFLD合并T2DM患者的試驗(yàn)中,ION224降低了患者肝臟脂肪含量和纖維化生物標(biāo)志物水平,且安全性良好,不會(huì)對(duì)肝臟功能、血脂或血糖狀況產(chǎn)生不利影響[21]。目前2期試驗(yàn)(NCT04932512)正在進(jìn)一步評(píng)估不同劑量ION224的安全性和有效性。

1.4PPAR激動(dòng)劑 Saroglitazar 是一種PPAR激動(dòng)劑,PPARα/γ參與調(diào)節(jié)肝臟、脂肪和肌肉組織中的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。Saroglitazar能有效改善高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD大鼠模型中的肝臟脂肪變性、纖維化和壞死性炎癥[22]。某實(shí)驗(yàn)每天給予安慰劑或Saroglitazar(1 mg或2 mg或4 mg)持續(xù)16周, Saroglitazar(4 mg/d)顯著改善了MAFLD患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肝臟脂肪含量、胰島素抵抗指數(shù)和血脂異常(甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇),但未進(jìn)行肝纖維化評(píng)估[23]。Padole等[24]用無(wú)創(chuàng)檢查評(píng)估了91例超重/肥胖MAFLD患者肝纖維化情況,3個(gè)月的Saroglitazar治療能夠改善患者的轉(zhuǎn)氨酶,但不能改善肝臟硬度,除非伴有至少5%的體重減輕。后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步評(píng)估Saroglitazar在MAFLD患者中的作用。

1.5FXR 激動(dòng)劑

1.5.1奧貝膽酸(obycholic acid,OCA) Younossi等[25]的3期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),OCA 25 mg/d治療組中71例(23%)MAFLD患者纖維化改善(≥1期),且MAFLD沒有惡化。最常見的不良事件是瘙癢。進(jìn)一步評(píng)估OCA對(duì)MAFLD患者生活質(zhì)量的影響發(fā)現(xiàn),MAFLD的改善與多個(gè)健康相關(guān)生活質(zhì)量領(lǐng)域的改善相對(duì)應(yīng),包括活動(dòng)能力、自我護(hù)理、日?；顒?dòng)、疼痛/不適和焦慮/抑郁等方面,通常輕度瘙癢發(fā)生在OCA治療開始的早期,且不會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化[26]。目前,OCA的有效性和安全性正在2項(xiàng)3期試驗(yàn)(NCT02548351、NCT03439254)中進(jìn)一步評(píng)估。

1.5.2Cilofexor(GS-9674) 一項(xiàng)2期對(duì)照研究表明,Cilofexor持續(xù)治療24周耐受性良好,可顯著改善MAFLD患者的肝脂肪變性、肝臟生化和血清膽汁酸[27]。一項(xiàng)關(guān)于索馬魯肽單獨(dú)使用以及與Cilofexor聯(lián)合使用的對(duì)照研究表明,聯(lián)合治療患者體重減輕與索馬魯肽單藥治療患者相似(7%～10%),但聯(lián)合治療對(duì)肝臟脂肪變性、肝臟生化和纖維化有更大的改善,且在輕至中度纖維化患者中通常耐受性良好[28]。

1.5.3MET409 MET409是一種新型FXR激動(dòng)劑,具有獨(dú)特的非膽汁酸結(jié)構(gòu)。一項(xiàng)為期12 w的對(duì)照研究表明,MET409降低了肝臟脂肪含量和肝酶水平,接受MET409治療的MAFLD患者中,23.7%劑量為80 mg/d患者和6.8%劑量為50 mg/d患者低密度脂蛋白膽固醇升高,40%劑量為80 mg/d患者和16%劑量為50 mg/d患者出現(xiàn)瘙癢(輕至中度)。接受50 mg/d MET409治療的患者表現(xiàn)出不同的瘙癢和低密度脂蛋白膽固醇水平,證明FXR激動(dòng)劑的風(fēng)險(xiǎn)收益比可以通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到改善[29]。目前NCT04702490研究正在進(jìn)一步評(píng)估MET409單獨(dú)使用或與恩格列凈聯(lián)合用于T2DM和MAFLD患者的有效性和安全性。

1.6CCR2/CCR5拮抗劑 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照(Cenicriviroc 150 mg/d或安慰劑)2b期研究表明,Cenicriviroc治療1年后,與安慰劑相比,20%實(shí)驗(yàn)組患者肝纖維化改善≥1期,且MAFLD沒有惡化[30]。進(jìn)一步延長(zhǎng)治療時(shí)間提示,Cenicriviroc耐受性良好,第2年的數(shù)據(jù)證實(shí)了第1年的抗纖維化結(jié)果。大多數(shù)在第1年實(shí)現(xiàn)纖維化改善的MAFLD患者在第2年仍保持纖維化改善狀態(tài),且對(duì)晚期纖維化的效果更好[31]。目前3期試驗(yàn)NCT03028740正在進(jìn)行中以評(píng)估Cenicriviroc在MAFLD合并肝纖維化患者中的有效性和安全性。

2 小結(jié)

MAFLD的全球發(fā)病率和患病率均較高,與常見代謝性疾病密切相關(guān),且大多數(shù)患者沒有明顯的臨床癥狀。MAFLD可引起肝纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭,并導(dǎo)致各種全身并發(fā)癥的出現(xiàn),如T2DM、心血管疾病和慢性腎臟病,給人們的身心健康造成了巨大的影響。然而目前MAFLD的一線治療主要是改變生活方式和運(yùn)動(dòng)鍛煉,沒有藥物管理局批準(zhǔn)的藥物治療。雖然THR-β激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、FXR激動(dòng)劑、CCR2/CCR5拮抗劑有可能成為MAFLD的靶點(diǎn)藥物,但是還需要大量3期實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步證明。MAFLD病理生理學(xué)是復(fù)雜和多因素的,隨著分子機(jī)制研究的逐步深入,新的治療策略可能涉及多靶點(diǎn)藥物或多種藥物聯(lián)合治療,MAFLD的藥物治療未來(lái)會(huì)成為研究中的重點(diǎn)。