高玉葉,徐 海,孫 妍

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué),山東 濟(jì)南 250021; 2.濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 261053; 3.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 兒內(nèi)科,山東 濟(jì)南 250021)

隨著生活水平的提高,人們生活方式發(fā)生改變,越來越多的人群存在肥胖問題。國(guó)外、國(guó)內(nèi)肥胖的發(fā)生率越來越高,目前肥胖已經(jīng)成為全球性問題。肥胖是一種能量不平衡的狀態(tài),是指機(jī)體內(nèi)脂肪含量過多或分布異常,導(dǎo)致的一種慢性代謝性疾病,通過改變器官功能損害健康。國(guó)內(nèi)對(duì)6～18歲兒童肥胖的標(biāo)準(zhǔn)定義為體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)超過中國(guó)性別和年齡別BMI值參考標(biāo)準(zhǔn)[1]。2016年,在全球范圍內(nèi),女孩肥胖患病率達(dá)到5.6%,男孩達(dá)到了7.8%,全世界約有0.5億女孩和0.74億男孩肥胖,成年肥胖女性達(dá)到3.9億,成年肥胖男性達(dá)到2.81億[2]。根據(jù)《中國(guó)超重/肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療指南(2021)》,截止2019年,我國(guó)成人超重/肥胖的發(fā)生率超過50%,在兒童和青少年中,6歲以下和6～17歲的人群超重/肥胖率分別達(dá)到10.4%和19.0%[3]。肥胖可以引起糖尿病、腦卒中、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)炎和膽結(jié)石等多器官功能損傷,加深了解并積極防治肥胖及并發(fā)癥成為保障國(guó)家衛(wèi)生健康的重要任務(wù)。

1 肥胖影響呼吸功能的研究意義

肥胖患病率逐漸上升,許多呼吸系統(tǒng)疾病的患病率、發(fā)病率也在增加。肥胖是哮喘、睡眠呼吸暫停綜合征、慢性阻塞性肺疾病等多種疾病的重要誘因。嚴(yán)重肥胖還會(huì)引起肥胖低通氣綜合征(obesity hypoventilation syndrome, OHS),導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥,長(zhǎng)期影響會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭、肺動(dòng)脈高壓、右心室肥厚以及右心功能不全等[4]。呼吸困難在肥胖人群中更為常見[5],相對(duì)于正常體重的人群來說,沒有基礎(chǔ)疾病的肥胖患者容易出現(xiàn)呼吸困難。肥胖對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響需要進(jìn)一步深入研究。

2 肥胖相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病

肥胖是多種呼吸系統(tǒng)疾病的誘因,隨著BMI的升高,呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率也在增高。肥胖影響睡眠時(shí)的呼吸功能,從而導(dǎo)致睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnoea, OSA)。2～18歲的兒童和青少年睡眠呼吸暫停綜合征的患病率在0.1%～13%之間[6]。 OSA是由呼吸暫停-低通氣指數(shù)進(jìn)行量化后,在睡眠中每小時(shí)發(fā)生呼吸暫停和低通氣的次數(shù),以上呼吸道狹窄為特征。OSA主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的間歇性缺氧,導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生,最主要的是高血壓、心血管疾病[7],引起氧化應(yīng)激,從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。OSA引起的間歇性低氧血癥同時(shí)伴有高碳酸血癥時(shí),會(huì)通過交感神經(jīng)的激活,導(dǎo)致血壓升高。

嚴(yán)重肥胖還會(huì)引起OHS,對(duì)呼吸功能產(chǎn)生影響,引起氣道順應(yīng)性減低,導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生低氧血癥及高碳酸血癥,從而累及全身各個(gè)系統(tǒng)。OHS是在缺乏神經(jīng)肌肉、機(jī)械或代謝原因?qū)е碌屯獾那闆r下,肥胖、睡眠呼吸紊亂和日間高碳酸血癥共同作用而發(fā)生[8]。重度OHS伴有呼吸困難、面色紫紺、下肢水腫等臨床表現(xiàn),長(zhǎng)期低氧血癥和高碳酸血癥會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭、肺動(dòng)脈高壓等嚴(yán)重疾病,隨著病情加重會(huì)危及生命,26%～50% OHS 最終呼吸衰竭,3 年病死率高達(dá)12%～32%[4]。早期識(shí)別肥胖低通氣并及時(shí)治療可以改善預(yù)后。

許多研究都表明肥胖與哮喘之間存在聯(lián)系。成年肥胖患者更容易導(dǎo)致哮喘,女性尤為明顯,美國(guó)苗條女性和肥胖女性哮喘患病率分別為7.9%和14.6%[9]。臺(tái)灣兒童健康研究數(shù)據(jù)顯示,在風(fēng)險(xiǎn)因素(肥胖、體力活動(dòng)、心肺健康、睡眠呼吸障礙和睡眠質(zhì)量)中,肥胖與哮喘風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性最大[10]。同樣有研究發(fā)現(xiàn),脂肪增加預(yù)測(cè)年輕人哮喘的最敏感時(shí)期似乎是在青春期前[11]。孕期母親的肥胖和體重增加會(huì)增加后代產(chǎn)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。2014年全球哮喘防治創(chuàng)議將肥胖型哮喘單獨(dú)分型, 定義為伴有肥胖的哮喘, 炎癥反應(yīng)以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主,喘息、氣道阻塞、氣道重建等癥狀更重,糖皮質(zhì)激素治療不敏感。

研究報(bào)道同樣提示肥胖會(huì)加重肺部炎癥。近期新型冠狀病毒引起肺部嚴(yán)重炎癥多有發(fā)生,肥胖與新冠肺炎病死率之間存在正相關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖型哮喘較普通哮喘演變?yōu)閲?yán)重哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。另外,兒童肥胖可加速免疫系統(tǒng)細(xì)胞發(fā)育、功能的負(fù)相改變,降低免疫系統(tǒng)對(duì)疫苗和病原體的反應(yīng)[14],從而引起肥胖患者呼吸道炎癥患病率增加。肥胖與未定潛能克隆造血高度相關(guān),促炎狀態(tài)可以增強(qiáng)未定潛能克隆造血進(jìn)展為更顯著的血液腫瘤[15]。肥胖會(huì)增加癌癥的發(fā)病率,如子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝癌、腎癌等均有相關(guān)報(bào)道。

3 肥胖對(duì)呼吸功能的影響

肥胖對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響分為癥狀性呼吸困難和功能性肺功能改變。肥胖患者的呼吸模式發(fā)生了變化,從休息開始就表現(xiàn)出來:呼吸速度快,正常(非淺表)流量,分鐘通氣增加。有研究表明,在代謝正常人群中,肥胖本身會(huì)影響呼吸功能[16]。休息時(shí)的肥胖患者表現(xiàn)為快速淺呼吸,呼吸頻率增加,對(duì)缺氧的通氣反應(yīng)性也在增加,肥胖患者的呼吸肌耗氧量更高。

肥胖可導(dǎo)致肺生理和力學(xué)的重大改變,從而對(duì)呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生功能性影響。Park等[17]研究發(fā)現(xiàn)高脂肪增加與較低的肺功能相關(guān),特別是中心性肥胖(也稱腹型肥胖),對(duì)亞洲中年普通人群的肺功能有顯著影響。中心性肥胖的特點(diǎn)是脂肪堆積在軀干部和腹部,內(nèi)臟器官脂肪增加?？v隔和腹腔脂肪沉積降低呼吸系統(tǒng)的順應(yīng)性,改變呼吸方式,導(dǎo)致肺容積減小,與肥胖的嚴(yán)重程度成正比。胰島素抵抗與第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume, FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity, FVC)較低有關(guān),代謝綜合征也與肥胖青少年FEV1 /FVC降低具有相關(guān)性[18]。

超重或肥胖的成年人出現(xiàn)限制性肺功能損傷, FEV1和FVC較低,FEV1/FVC比值正常,肺容量減少[19]。兒童期是肺組織快速生長(zhǎng)和呼吸力學(xué)發(fā)生顯著變化的時(shí)期[20-21],肥胖兒童FEV1/FVC降低,是由于肺部生長(zhǎng)和氣道大小之間的不對(duì)稱造成的[22-23]。肥胖合并哮喘的兒童和青少年比正常體重的同齡人有更低的肺容量,包括功能剩余容量、呼氣儲(chǔ)備容量和剩余容量,表明肥胖的影響可能取決于肥胖的年齡、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。

肥胖對(duì)肺通氣功能損害已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)識(shí),肺換氣方面的影響尚不明確。在肺彌散功能方面,關(guān)于肥胖患者肺對(duì)一氧化碳擴(kuò)散能力(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)的研究結(jié)果存在矛盾。DLCO是CO轉(zhuǎn)移系數(shù)和肺泡體積的乘積。Enache等[24]研究發(fā)現(xiàn),通過參考方程調(diào)整肺泡體積的DLCO值,肥胖組與對(duì)照組之間的差異消失,提示低肺容量是肥胖患者DLCO降低和CO轉(zhuǎn)移系數(shù)升高的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者的DLCO增加,慢性阻塞性肺疾病中肥胖患者的DLCO可能降低。

4 肥胖影響呼吸功能的可能機(jī)制

肥胖對(duì)呼吸功能的影響始于脂肪的臨界分布。中心性肥胖(即脂肪分布在胸部、腹部和內(nèi)臟器官)比外周性肥胖(即脂肪分布在臀部、大腿、手臂和腿部的皮下組織)對(duì)肺功能的影響更直接[25]。中心性肥胖對(duì)肺功能的主要影響取決于腹容量的增加和胸內(nèi)脂肪的存在,這些脂肪促進(jìn)了膈肌的位移,減少了肺容量,特別是功能剩余容量和呼氣儲(chǔ)備容量,由此也證實(shí)了肥胖對(duì)肺功能的影響具有明顯的機(jī)械效應(yīng)。

值得關(guān)注的是,肥胖會(huì)引發(fā)全身炎癥,有證據(jù)證明與肺功能下降有關(guān)。在健康隊(duì)列中,較高的C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6(IL-6)與較低的FEV1和FVC相關(guān)。肥胖和相關(guān)慢性炎癥被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗,C反應(yīng)蛋白和IL-6較高是胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素。McNeill等[26]研究發(fā)現(xiàn)通過C反應(yīng)蛋白和IL-6水平確定的全身炎癥,以及通過胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估測(cè)量的胰島素抵抗,與主要以限制性生理學(xué)為標(biāo)志的肺功能障礙有關(guān),包括FEV1、FVC和DLCO降低,FEV1/FVC保持不變。

肥胖會(huì)干擾免疫系統(tǒng)對(duì)病原體的反應(yīng),其機(jī)制包括淋巴組織的完整性、白細(xì)胞的發(fā)育和功能、補(bǔ)體系統(tǒng)激活以及先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的協(xié)調(diào)。有證據(jù)表明,Nod樣受體蛋白3炎性小體作為參與炎癥的多聚體蛋白,對(duì)包括脂肪組織和肺臟在內(nèi)的多器官產(chǎn)生多重有害影響[27]。飽和脂肪酸可誘導(dǎo)Nod樣受體蛋白3的合成和活化,激活促炎因子IL-1和IL-18。而脂肪組織中的脂肪細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生脂肪因子如瘦素和趨化因子IL-8,從而招募中性粒細(xì)胞聚集,進(jìn)一步促進(jìn)炎癥。干擾素基因刺激物(stimulator of interferon genes, STING)參與肺部疾病(如肺損傷、肺部感染和肺纖維化)的炎癥反應(yīng)。與正常體重患者相比,肥胖患者在人CD68肺巨噬細(xì)胞中的STING水平增加,抑制STING可降低肥胖小鼠的炎性細(xì)胞因子水平并減輕了肺組織病理改變[28]。在肥胖小鼠的肺組織中,STING和促炎細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α,IL-6和干擾素β)水平顯著增加[28]。

肥胖存在慢性炎癥狀態(tài)[29-30]。脂肪組織,以前被認(rèn)為是一個(gè)被動(dòng)的存儲(chǔ)器官,現(xiàn)在越來越多地被認(rèn)為是一個(gè)在能量穩(wěn)態(tài)中起積極作用的大型內(nèi)分泌器官。脂肪組織的內(nèi)分泌功能取決于其分泌激素、因子和稱為“脂肪因子”的蛋白質(zhì)信號(hào)的能力,這些蛋白質(zhì)信號(hào)負(fù)責(zé)代謝和促炎作用。在肥胖患者中,脂肪組織的功能障礙導(dǎo)致促炎脂肪因子的釋放增加。研究表明內(nèi)臟脂肪量的增加與代謝綜合征有關(guān),而代謝綜合征與青少年和成人的肺功能受損有關(guān)[31],對(duì)呼吸系統(tǒng)功能產(chǎn)生重要影響。肥胖對(duì)呼吸系統(tǒng)影響機(jī)制的深入研究,有望能為肥胖的器官損害提供治療靶點(diǎn)。

5 肥胖影響呼吸功能的治療對(duì)策

肥胖對(duì)呼吸功能存在明顯損害性影響,防治肥胖對(duì)于改善呼吸功能具有重要意義。兒童肥胖是一個(gè)多因素的疾病,主要可控風(fēng)險(xiǎn)因素是飲食攝入失衡、久坐行為和缺少體育活動(dòng)。肥胖的防治需要系統(tǒng)并規(guī)范的治療,通過營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、行為、藥物、手術(shù),以及心理支持等方式進(jìn)行多學(xué)科規(guī)范化的防治。需要制定與BMI、年齡和性別相關(guān)的中度或更大的能量限制的臨床方案,以指導(dǎo)兒童和青少年肥胖和嚴(yán)重肥胖的針對(duì)性管理。生活方式改變療法,包括飲食和身體活動(dòng)的改變,支持行為改變策略,是兒童肥胖治療的基石。結(jié)合體育活動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)和行為改變的干預(yù)措施是預(yù)防和減少兒童超重和肥胖的最有效方法[32]。成功完成生活方式改變,被證明可以改善血脂異常、高血壓狀況、血糖控制、胰島素敏感性、功能活動(dòng)能力、運(yùn)動(dòng)耐受性和生活質(zhì)量。體重控制后,皮下脂肪減少在改善呼吸功能方面起著重要作用,并提高生活質(zhì)量,效果欠佳者,可考慮藥物與手術(shù)治療。Umemura等[33]報(bào)道,腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)可以顯著改善肥胖患者在休息、工作和劇烈運(yùn)動(dòng)等時(shí)的呼吸困難。胸部脂肪組織減少可降低對(duì)肺擴(kuò)張和肺容量的影響。

總之,作為社會(huì)性健康問題,控制肥胖對(duì)于提高全民健康水平,防治呼吸系統(tǒng)等多器官并發(fā)癥具有重要意義。肥胖對(duì)呼吸功能的影響機(jī)械效應(yīng)研究相對(duì)較多,炎癥反應(yīng)以及胰島素抵抗等代謝因素也發(fā)揮一定作用。本文通過關(guān)注肥胖對(duì)呼吸功能的影響及機(jī)制,強(qiáng)調(diào)了體重控制的重要性,亦對(duì)改善肥胖狀態(tài)下呼吸功能提供了潛在靶點(diǎn)。