邱國(guó)棟 王星宇 孫雷 夏明華 張文慶 謝水華#

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2020 級(jí)碩士研究生 南昌 330004；2 江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南昌 330009）

2019 年12 月出現(xiàn)的新型冠狀病毒（新冠）肺炎疫情極大程度地改變了全球的經(jīng)濟(jì)、生活和醫(yī)療。新冠病毒感染后除了對(duì)呼吸系統(tǒng)有急性影響外，還對(duì)其余系統(tǒng)及患者的心理等有持續(xù)性的影響。有研究者對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰后3 個(gè)月以上的120 名患者進(jìn)行了血生化方面的評(píng)測(cè)，評(píng)測(cè)發(fā)現(xiàn)受檢患者存在多項(xiàng)臨床和血生化指標(biāo)的改變：收縮壓、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白、D-二聚體、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等指標(biāo)呈升高，血清白蛋白則明顯降低（P≤0.001）[1]。新冠患者的預(yù)后情況值得關(guān)注。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎簡(jiǎn)稱痛風(fēng)，是一種因尿酸代謝異常導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疾病。目前認(rèn)為其機(jī)制是過(guò)高的血尿酸濃度致使尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)[2]。趙敏等[3]分析了1990～2019 年我國(guó)痛風(fēng)的負(fù)擔(dān)變化，指出與1990 年相比，我國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)增長(zhǎng)了170.60%，痛風(fēng)造成的傷殘調(diào)整壽命年增加了172.35%，痛風(fēng)負(fù)擔(dān)呈升高趨勢(shì)。新冠肺炎流傳廣，感染率高，且對(duì)全身多系統(tǒng)都有較長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響。目前有研究表明新冠肺炎和痛風(fēng)之間存在一定的關(guān)聯(lián)[4]。本研究擬對(duì)新冠和痛風(fēng)及高尿酸血癥之間關(guān)聯(lián)性的現(xiàn)狀進(jìn)行探討?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 痛風(fēng)和新冠的共同危險(xiǎn)因素

1.1 年齡 高齡與新冠的重癥相關(guān)，且關(guān)乎患者的預(yù)后情況。王鳳等[5]對(duì)就診的60 歲及以上的新冠患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示患者中重型和危重型出現(xiàn)比例與年齡升高呈線性趨勢(shì)。Bovil 等[6]對(duì)歐洲及以色列五十歲以上的患者群體進(jìn)行新冠后綜合征的研究，研究結(jié)果表明70 歲以上的新冠患者患新冠后綜合征的風(fēng)險(xiǎn)更高。且因新冠接受住院的患者患新冠后綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是未入院陽(yáng)性患者的26 倍。盡管痛風(fēng)近年來(lái)有著年輕化趨勢(shì)，但中老年患者依舊占據(jù)痛風(fēng)的主流。有研究指出，我國(guó)國(guó)民患痛風(fēng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，其中男性在70～74 歲達(dá)到峰值，女性則在75～79 歲[7]。高齡同時(shí)還影響痛風(fēng)患者的預(yù)后。以痛風(fēng)的手術(shù)患者為例，徐長(zhǎng)德等[8]對(duì)80 例因痛風(fēng)行關(guān)節(jié)鏡清理加碳酸氫鈉溶液灌洗的患者進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示年齡較大患者群的腫脹消退及出院時(shí)間顯著長(zhǎng)于青年患者群，且年長(zhǎng)患者術(shù)后1 月的膝關(guān)節(jié)功能Lysholm 評(píng)分顯著較低。Cipolletta[9]對(duì)62 574 名患者（平均年齡為76.5 歲，69.3%為男性，30.7%為女性）進(jìn)行了多變量嵌套病例對(duì)照研究，研究結(jié)果表明，痛風(fēng)的急性發(fā)作會(huì)引起心血管事件（主要包括急性心肌梗死和中風(fēng)）的增加。

1.2 代謝綜合征

1.2.1 高血壓 高血壓是否是新冠的危險(xiǎn)因素目前尚存在爭(zhēng)議。有觀點(diǎn)認(rèn)為高血壓并非新冠的危險(xiǎn)因素，研究者指出新冠感染后發(fā)病關(guān)鍵在于免疫功能的降低，而免疫功能通常與年齡的增長(zhǎng)密不可分[10]；同時(shí)高血壓發(fā)病率隨年齡升高而增長(zhǎng)，并主要集中于中老年人群。因此研究者分析中老年新冠患者中高血壓的檢出是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)因素。新冠病毒進(jìn)入人體后通過(guò)與Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表面受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）2 結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞，并破壞腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），造成ACE 和ACE2 之間的失衡，炎癥反應(yīng)增加，導(dǎo)致高血壓、肺血管收縮和急性呼吸窘迫。同時(shí)還可能使患有高血壓的感染者更易患嚴(yán)重的并發(fā)癥。在新冠和高血壓的二元性中，ACE 和ACE2 的失衡導(dǎo)致血管緊張素（Ang）Ⅱ升高和Ang（1～7）降低，進(jìn)而導(dǎo)致過(guò)度炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮功能障礙是使高血壓患者易患重癥新型冠狀病毒感染（COVID-19）的主要因素。因此相反觀點(diǎn)認(rèn)為高血壓是新冠重癥的危險(xiǎn)因素[11]。此外，在一些感染新冠的患者中，由于新冠導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙使其將來(lái)發(fā)展為高血壓。高血壓與新冠感染之間存在密切關(guān)系——相互誘發(fā)及加劇[12]。武漢市第七醫(yī)院對(duì)157 名患者進(jìn)行回顧性研究表明，收縮壓與新冠重癥病例的參數(shù)（死亡和呼吸窘迫）相關(guān)，因此收縮壓可以作為評(píng)價(jià)新冠預(yù)后的重要參照[13]。收縮壓和痛風(fēng)水平也呈現(xiàn)出正相關(guān)[14]。目前觀察性研究已經(jīng)證明痛風(fēng)和高血壓之間存在關(guān)聯(lián)。為評(píng)估高血壓和痛風(fēng)的因果關(guān)系，Lai 等[15]從臺(tái)灣生物樣本庫(kù)中選取了88 347 名受試對(duì)象，其中包含3 253 名痛風(fēng)患者。分析結(jié)果顯示，痛風(fēng)的易患性與高血壓有因果關(guān)系，而高血壓的易患性則和痛風(fēng)未發(fā)現(xiàn)存在因果關(guān)系，二者單向相關(guān)。同時(shí)有研究指出，收縮壓是高尿酸血癥患者罹患痛風(fēng)的重要中介，并基于研究結(jié)果提出了通過(guò)降低收縮壓而降低高尿酸血癥患者痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的策略[16]。

1.2.2 糖尿病 目前已知1 型糖尿病和2 型糖尿病都會(huì)增加感染新冠后的住院風(fēng)險(xiǎn)及重癥風(fēng)險(xiǎn)。與2型糖尿病相比，1 型糖尿病患者感染新冠后有更高的住院風(fēng)險(xiǎn)及死亡率[17～18]。由于β-胰腺細(xì)胞易受新冠感染和復(fù)制，這使得新冠可能會(huì)導(dǎo)致糖尿病的增加或加重。有研究提出新冠感染后會(huì)增加1 型糖尿病的發(fā)病率[19]。Karavanaki 等[20]對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索后發(fā)現(xiàn)，患1 型糖尿病的青少年及兒童，新冠流行期間糖尿病酮癥酸中毒的頻率和嚴(yán)重程度均顯著增加。Rivero-Martí 等[21]進(jìn)行回顧性研究，將新冠疫情出現(xiàn)前后的情況進(jìn)行了對(duì)比（以2020 年對(duì)比疫情出現(xiàn)之前兩年）；結(jié)果顯示新冠流行期間新增的1 型糖尿病患者中，酮癥酸中毒占52.5%，而2018 年及2019 年分別為39.5%和26.5%，且平均pH 低于2018 年及2019 年，糖化血紅蛋白則更高。糖尿病同時(shí)也是痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素。董曉梅等[22]抽取了14 752例為樣本研究糖尿病和痛風(fēng)的發(fā)病關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示糖尿病患者群體患痛風(fēng)的年齡相比健康人群提前了近10 年，且其發(fā)病率曲線的曲度和峰值都和健康人群有極大的不同；同時(shí)痛風(fēng)患者群體相對(duì)健康群體也有著更大的風(fēng)險(xiǎn)罹患糖尿病，痛風(fēng)和糖尿病互為風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.2.3 肥胖 肥胖作為多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素同樣與新冠及痛風(fēng)相關(guān)。新冠的嚴(yán)重程度以及預(yù)后都和肥胖程度相關(guān)聯(lián)。Hafez[23]對(duì)1 796 名新冠患者進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果顯示：在Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)肥胖中，因新冠入住ICU 的概率分別顯著增加3 倍、4 倍，此外肥胖會(huì)增加呼吸道和胃腸道綜合癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。高體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與新冠病毒引起的肺炎、入住ICU、嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)。目前有綜述總結(jié)了新冠和肥胖之間的關(guān)聯(lián)，指出新冠的嚴(yán)重程度隨著B(niǎo)MI 的增加而增加，其中的潛在病理生理機(jī)制包括慢性促炎狀態(tài)、過(guò)度氧化應(yīng)激反應(yīng)和免疫力受損，以及自然殺傷細(xì)胞極化改變等[24]。這些途徑可以促進(jìn)和加速新冠的有害下游細(xì)胞效應(yīng)。此外，由于肥胖通常伴隨其他并發(fā)癥，如腎功能衰竭、心血管功能障礙、高血壓和血管損傷等，此類患者感染新冠病毒后通常預(yù)后不佳。肥胖患者感染新冠后還伴隨著長(zhǎng)期的不良影響，包括臨床表現(xiàn)、CT 影像病理改變及較低的新冠抗體滴度等[25]。肥胖對(duì)痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究已經(jīng)較為成熟。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖通常伴隨血尿酸的升高，且肥胖個(gè)體的血尿酸水平高于BMI 正常者[26]。由于頸圍獨(dú)立于其他肥胖指標(biāo)，且與代謝異常有關(guān)聯(lián)，因此Shen 等[27]創(chuàng)造性地提出探究頸圍和血尿酸水平的關(guān)聯(lián)。研究納入了87 782 名參與者，結(jié)果顯示頸圍每增加5 厘米，男性患高尿酸血癥的可能性增加6%；女性患高尿酸血癥的可能性增加17%；頸圍可作為評(píng)價(jià)高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一。An 等[28]比較了頸圍和腰圍與高尿酸血癥的縱向關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，結(jié)果顯示相對(duì)于腰圍，頸圍能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)女性患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)，而男性的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面，腰圍和頸圍無(wú)顯著區(qū)別。

1.2.4 高脂血癥 高脂血癥和肥胖一樣，是導(dǎo)致嚴(yán)重新冠癥狀的危險(xiǎn)因素之一。Ni 等[29]分析了包涵不同種族患者的臨床報(bào)告和實(shí)驗(yàn)室研究，結(jié)果顯示肥胖和高甘油三酯是新冠重癥和死亡的高風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)也是急性呼吸窘迫綜合征、血栓栓塞、凝血病及細(xì)胞因子風(fēng)暴等主要并發(fā)癥的高危因素。Rodriguez等[30]的研究發(fā)現(xiàn)高甘油三酯血癥的新冠患者死亡率較普通患者高出2.3 倍，且住院的非西班牙裔白人和亞裔患者的死亡率高于白人患者，呈現(xiàn)人種的相關(guān)性。新冠感染后除了呼吸道癥狀外還有各種消化系統(tǒng)表現(xiàn)，包括胰腺損傷和急性胰腺炎。Tang 等[31]提出猜想，認(rèn)為除了高脂血癥本身對(duì)新冠的嚴(yán)重性有加重風(fēng)險(xiǎn)外，可能還是新冠患者急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的中介因素。研究回顧性收集了急性胰腺炎與新冠的病例報(bào)告信息，分析后發(fā)現(xiàn)新冠合并急性胰腺炎患者的總甘油三酯和總膽固醇水平略有升高，提示高脂血癥可能是急性胰腺炎發(fā)生的原因。高脂血癥和痛風(fēng)方面的研究目前已較為全面。Khituova等[32]對(duì)218 名痛風(fēng)患者進(jìn)行了研究，顯示63.8%的痛風(fēng)患者伴隨總膽固醇水平升高，高甘油三酯血癥占60.5%，且大部分痛風(fēng)患者都面臨著心血管疾病的威脅。Eun 等[33]對(duì)年輕痛風(fēng)患者（20～39 歲男性）的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探索，研究者們選取了3 569 104 名受試者，用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估了代謝綜合征與痛風(fēng)事件之間的關(guān)聯(lián)。評(píng)估結(jié)果顯示，患有代謝綜合征的受試者患痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)比其他的受試者高2.4倍，其中高甘油三酯血癥和腹型肥胖與痛風(fēng)的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)?；纪达L(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)隨著代謝綜合征數(shù)量的增加而增加。由于高脂血癥和高尿酸血癥都會(huì)伴隨一定的心血管風(fēng)險(xiǎn)，因此有研究者提出尿酸與高密度脂蛋白膽固醇的比值可以作為血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，進(jìn)而評(píng)價(jià)中間冠狀動(dòng)脈狹窄的情況從而指導(dǎo)相關(guān)治療[34]。

1.3 基礎(chǔ)疾病 基礎(chǔ)疾病同樣也是痛風(fēng)及新冠的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對(duì)738 名心力衰竭患者（包括246 名痛風(fēng)患者和492 名對(duì)照患者）的研究發(fā)現(xiàn)患有心力衰竭的痛風(fēng)患者住院時(shí)間明顯長(zhǎng)于無(wú)痛風(fēng)的患者[35]。由于腎小球?yàn)V過(guò)率降低，慢性腎臟病患者經(jīng)常伴隨痛風(fēng)的急性發(fā)作[36]。新冠的感染同樣也會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)疾病的加重，造成不良預(yù)后。包括急性腎損傷的發(fā)展、塌陷性腎小球病、急性腎小管壞死、慢性腎病進(jìn)展以及終末期腎病和腎移植患者中較高的感染率等[37]。Isath 等[38]對(duì)美國(guó)2020 年國(guó)家住院患者樣本數(shù)據(jù)庫(kù)中的新冠確診患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，分析顯示患新冠的心力衰竭患者院內(nèi)死亡率更高，對(duì)于心力衰竭患者住院期間，新冠是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；新冠與心力衰竭患者住院死亡率增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)及不良后果風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

2 新冠和痛風(fēng)的共同癥狀

痛風(fēng)的常見(jiàn)癥狀有關(guān)節(jié)紅腫疼痛、活動(dòng)障礙、腫脹局部皮溫升高及發(fā)熱等。其中發(fā)熱偶見(jiàn)高熱，但大多數(shù)時(shí)候主要表現(xiàn)為低熱及中度發(fā)熱。Huang 等[39]對(duì)急性痛風(fēng)的發(fā)熱特征進(jìn)行了調(diào)查，研究者回顧分析了167 例急性痛風(fēng)患者，其中發(fā)熱患者有52 例：低熱（37.3～38℃）占27 例；中度發(fā)熱（38.1～39℃）占23 例；高熱（39.1℃以上）占2 例。急性痛風(fēng)的發(fā)熱與炎癥的劇烈程度呈正相關(guān)，發(fā)熱患者通常伴隨更劇烈的疼痛，其中老年患者更容易出現(xiàn)發(fā)熱的表現(xiàn)。發(fā)熱也是新冠的常見(jiàn)癥狀。費(fèi)賢樹(shù)等[40]通過(guò)對(duì)73 例COVID-19 Delta 株患者進(jìn)行研究，研究指出患者中出現(xiàn)的首發(fā)癥狀主要是發(fā)熱和干咳。在73 例患者中，發(fā)熱患者有55 例，其中低熱和中度發(fā)熱的患者有43 例，高熱有12 例。車(chē)霄等[41]對(duì)重癥新型患者的特征進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)重癥患者的初始癥狀多為疲勞、發(fā)熱和咳嗽。與存活患者相比，死亡患者更易出現(xiàn)發(fā)熱甚至高熱的癥狀。綜合而言，發(fā)熱是痛風(fēng)和新冠的共同癥狀，并且體溫異常程度都關(guān)系患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后。

3 新冠和血尿酸的相互影響

3.1 高尿酸是新冠的危險(xiǎn)因素 來(lái)自日本的研究表明，高尿酸也是新冠的危險(xiǎn)因素之一，關(guān)乎新冠的重癥及預(yù)后[42]。該項(xiàng)研究納入了1 523 名新冠患者，針對(duì)患者的尿酸水平、合并癥及有創(chuàng)機(jī)械通氣（IMV）情況進(jìn)行了重點(diǎn)觀察。研究結(jié)果表明，血尿酸水平≥7.6 mg/dl 的患者白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白（CRP）和鐵蛋白水平較高；且血尿酸水平≥7.6 mg/dl 的患者細(xì)菌感染率也高于正?；颊?。高尿酸水平或高尿酸血癥病史與IMV 風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在顯著關(guān)聯(lián)。同時(shí)結(jié)果表明，入院時(shí)低血清尿酸水平也與IMV 需求顯著相關(guān)。GS 等[43]基于150 例新冠患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性觀察研究，結(jié)果表明血尿酸和新冠嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)，危重癥的血尿酸水平高于重癥組；血尿酸可作為評(píng)估新冠感染結(jié)果的嚴(yán)重程度的指標(biāo)。Chauhan 等[44]的研究重點(diǎn)檢查了首次血尿酸水平與急性腎損傷、主要腎臟不良事件以及炎癥與心臟損傷的標(biāo)志物。研究表明，在因新冠入院的患者中，較高的血尿酸水平與急性腎損傷、主要腎臟不良事件及院內(nèi)死亡率獨(dú)立相關(guān)，此外高尿酸血癥與較高的降鈣素原和肌鈣蛋白Ⅰ水平相關(guān)。Kara 等[45]的研究指出，尿酸同樣是兒童中重度新冠的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，高尿酸和兒童中重度新冠有關(guān)?？傮w而言，入院的血尿酸水平和新冠患者的綜合癥狀之間呈現(xiàn)U 型關(guān)聯(lián)，當(dāng)血尿酸≥423 μmol/L 與復(fù)合結(jié)局和機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[46]。

3.2 感染新冠后血尿酸的變化 新冠會(huì)影響多個(gè)系統(tǒng)的功能，并長(zhǎng)期影響人體多項(xiàng)指標(biāo)，尿酸便是受新冠急性及長(zhǎng)期影響的生化指標(biāo)之一。Hsu 等[47]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)針對(duì)感染新冠后長(zhǎng)期肺部病理學(xué)和血液生化方面進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)持續(xù)觀察了20 d，包涵了新冠的急性期和恢復(fù)過(guò)程，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)感染新冠的實(shí)驗(yàn)組血尿酸水平較對(duì)照組有所升高，且血尿酸的升高貫穿了恢復(fù)過(guò)程。Gameil 等[1]進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，將240 例實(shí)驗(yàn)者分為兩組，一組為轉(zhuǎn)陰3 個(gè)月以上的實(shí)驗(yàn)組，另一組為人數(shù)均等的對(duì)照組。結(jié)果顯示，炎癥標(biāo)志物在研究組之間表現(xiàn)出顯著差異，提示既往感染新冠的患者存在長(zhǎng)期炎癥殘留，實(shí)驗(yàn)組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比顯著降低，同時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比顯著升高，血清尿酸、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇值顯著高于對(duì)照組（P=0.001）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明新冠患者通常伴隨著包括血尿酸在內(nèi)的多項(xiàng)生化指標(biāo)的長(zhǎng)期異常。Nie 等[48]對(duì)河南省鶴壁市就診的16 例新冠患者進(jìn)行了回顧性研究。由于新冠會(huì)通過(guò)ACE2 受體進(jìn)入靶細(xì)胞，而ACE2 受體在腎小管中表達(dá)較多，因此新冠患者極易出現(xiàn)腎功能不全甚至腎損傷[49]?；仡櫺匝芯恐杏邪霐?shù)患者出現(xiàn)腎臟的并發(fā)癥，主要特征為蛋白尿、血尿酸、血尿素氮和血清肌酐水平升高。綜上可知，新冠感染后尿酸的變化貫穿了患者的急性期和恢復(fù)期，并有著長(zhǎng)期的影響。

4 痛風(fēng)患者是新冠的危險(xiǎn)人群

有研究指出[49]，由于痛風(fēng)患者通常容易合并心血管及代謝疾病，因此感染新冠病毒后出現(xiàn)不良后果的風(fēng)險(xiǎn)可能較其他正常人群會(huì)有所增加。同時(shí)高尿酸血癥對(duì)免疫力的影響，以及痛風(fēng)本身誘發(fā)的過(guò)度炎癥狀態(tài)也可能導(dǎo)致感染新冠后的不良預(yù)后。Peng 等[50]利用雙向MR 分析探索了新冠和痛風(fēng)之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示痛風(fēng)與新冠重癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在遺傳相關(guān)性，而痛風(fēng)的常見(jiàn)并發(fā)癥如肥胖、高血壓及糖尿病等也是新冠重癥的高危因素。Dalbeth 等[51]提出痛風(fēng)患者感染新冠后出現(xiàn)不良后果的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能是所有風(fēng)濕病患者中最高的，但是目前針對(duì)痛風(fēng)和新冠的研究仍十分欠缺。Dalbeth 認(rèn)為痛風(fēng)是重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，原因如下：（1）在普通人群中，痛風(fēng)與許多導(dǎo)致COVID-19 結(jié)局不佳的風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，如年齡、肥胖、心血管疾病、糖尿病及慢性腎病等。（2）新冠和痛風(fēng)與種族聯(lián)系性都很強(qiáng)，新冠在非白人種族的住院率和死亡率更高；而痛風(fēng)在苗族、毛利人（新西蘭原住民）、太平洋島民以及非西班牙裔非洲裔美國(guó)人中更為常見(jiàn)。因此研究者認(rèn)為新冠方面的種族差異可能會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大痛風(fēng)患者不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。Nissen 等[52]針對(duì)女性患者進(jìn)行了著重研究，發(fā)現(xiàn)較高的BMI 對(duì)新冠死亡率的相對(duì)影響在女性中比在男性中更強(qiáng)，且與患有痛風(fēng)的男性相比，患有痛風(fēng)的女性年齡較大，并且這些女性的合并癥患病率更為明顯，例如：腎功能不全（25.1%的女性對(duì)13.6%的男性）、糖尿?。?6.6%的女性對(duì)17.9%的男性），以及高血壓（70.8%的女性對(duì)58.1%的男性），因此女性痛風(fēng)患者相比男性感染新冠后不良風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。Topless 等[53]對(duì)英國(guó)生物銀行的數(shù)據(jù)（包括15 871例痛風(fēng)患者）進(jìn)行了研究。研究結(jié)果與前一研究相同，即痛風(fēng)與新冠死亡相關(guān)，且患有痛風(fēng)的女性與新冠相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，這是由獨(dú)立于痛風(fēng)代謝合并癥的風(fēng)險(xiǎn)因素驅(qū)動(dòng)的，但是研究者并沒(méi)有得出明確的驅(qū)動(dòng)因素。

5 新冠抗病毒藥物對(duì)血尿酸的影響

目前新冠抗病毒藥物對(duì)血尿酸的影響方面的研究主要研究對(duì)象是法匹拉韋。Nie 等[54]對(duì)抗病毒藥物的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估后提出，法匹拉韋會(huì)引起血尿酸的升高。Mishimal 等[55]對(duì)法匹拉韋在治療新冠期間導(dǎo)致血尿酸升高的機(jī)制進(jìn)行了討論，認(rèn)為其對(duì)尿酸的影響主要是減少尿酸的排泄，從而升高了血尿酸。法匹拉韋被醛氧化酶和黃嘌呤氧化酶代謝為無(wú)活性代謝物M1，并排泄到尿液中。在腎臟中，尿酸排泄受近端小管重吸收和腎小管分泌雙重調(diào)節(jié)。法匹拉韋和M1 是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OAT1）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（OAT3）的中度抑制劑，而OAT1、OAT3 參與腎臟中的尿酸排泄。此外，M1 通過(guò)腎近端小管中的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）增強(qiáng)尿酸再攝取。停用法匹拉韋后升高的尿酸水平可恢復(fù)正常，但是對(duì)于有痛風(fēng)病史、高尿酸血癥、腎功能損害以及同時(shí)使用影響血尿酸升高的其他藥物的患者，法匹拉韋的不良反應(yīng)在臨床上應(yīng)予以重視。日本的研究員Hanai 等[56]對(duì)接受法匹拉韋治療的新冠患者血尿酸升高危險(xiǎn)因素進(jìn)行了評(píng)估。研究納入了29 例新冠患者，將尿酸升高定義為患者尿酸水平較基線不明原因增加≥1.5 倍。用藥后12 例（41.4%）患者在法匹拉韋治療期間出現(xiàn)尿酸升高，11 例患者（37.9%）符合高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)（＞7.0 mg/dl），中位升高時(shí)間為開(kāi)始法匹拉韋后4.5 d。多元邏輯回歸分析結(jié)果顯示，法匹拉韋的劑量和較年輕的患者年齡是尿酸升高的重要危險(xiǎn)因素。研究者建議應(yīng)在服用法匹拉韋期間密切監(jiān)測(cè)患者的尿酸水平。Koseki 等[57]也對(duì)法匹拉韋對(duì)升高血尿酸的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究，研究納入了66 例新冠患者，發(fā)現(xiàn)具有高基線血尿酸水平的患者和在接受法匹拉韋治療期間顯示高血清法匹拉韋濃度的患者易誘發(fā)高尿酸血癥。不僅是有高尿酸血癥基礎(chǔ)病的患者，基線血尿酸水平較高且處于正常范圍內(nèi)的患者在給藥期間發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)也有所升高。且研究者確定預(yù)測(cè)高尿酸血癥的法匹拉韋給藥期間的截止基線血清尿酸水平和穩(wěn)態(tài)血清法匹拉韋濃度分別為3.7 mg/dl 和46.14 μg/ml。

6 痛風(fēng)藥物對(duì)新冠的影響

6.1 秋水仙堿 秋水仙堿是痛風(fēng)急性期的一線抗炎藥物，目前也用于新冠的治療中。新冠與過(guò)度炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)展有關(guān)，這些風(fēng)暴與高病毒載量一起引發(fā)組織損傷和多器官衰竭；而秋水仙堿具有抗炎和廣譜抗病毒作用。秋水仙堿的抗炎機(jī)制主要是抑制中性粒細(xì)胞趨化性、溶酶體脫顆粒、促炎細(xì)胞因子的釋放。且秋水仙堿能抑制微管聚合，微管網(wǎng)絡(luò)對(duì)新冠病毒的復(fù)制和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)都十分重要。因此Al-Kuraishy 等[58]認(rèn)為秋水仙堿可用于治療新冠，且能抑制新冠病毒誘發(fā)的急性肺損傷。有研究員進(jìn)行了薈萃分析，篩選后納入了8 項(xiàng)臨床研究共5 259名新冠患者，其中48.3%應(yīng)用了秋水仙堿進(jìn)行治療[59]。分析的結(jié)果顯示，在新冠患者中使用秋水仙堿可能會(huì)降低死亡率，雖然接受秋水仙堿治療的患者機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)有所降低，但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，關(guān)于機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)方面還有待進(jìn)一步研究。Reyes 等[60]綜合了文獻(xiàn)后指出秋水仙堿對(duì)中性粒細(xì)胞活性、細(xì)胞因子生成和炎癥/血栓形成具有抑制作用，且對(duì)全身免疫暫未發(fā)現(xiàn)有抑制，因此能用于新冠治療，且能降低患者的死亡率，有助于節(jié)省臨床資源（ICU 病床、呼吸機(jī)等）。由于秋水仙堿成本低，因此適用于醫(yī)療資源貧乏的地區(qū)。但對(duì)新冠患者秋水仙堿的臨床劑量和用法沒(méi)有明確的指導(dǎo)。Pelechas等[61]報(bào)道了2 名新冠患者，患者在感染新冠之前定期接受秋水仙堿治療痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎。新冠核酸陽(yáng)性后，兩名患者均表現(xiàn)出輕微癥狀，表現(xiàn)為肌痛、關(guān)節(jié)痛和喉嚨痛，而實(shí)驗(yàn)室檢查僅顯示高急性期反應(yīng)物。1 個(gè)月后2 名患者癥狀消失，且無(wú)并發(fā)癥。基于這2 例患者，研究者認(rèn)為長(zhǎng)期使用秋水仙堿可能會(huì)減輕痛風(fēng)患者感染新冠后的臨床癥狀，但由于研究基數(shù)太小，無(wú)法得出確切結(jié)論。一項(xiàng)伊朗的臨床試驗(yàn)對(duì)100 例中度癥狀的新冠患者進(jìn)行了研究，試驗(yàn)對(duì)象分為安慰劑組和秋水仙堿組，秋水仙堿組每日服用秋水仙堿1 mg，連續(xù)服用6 d[62]。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示秋水仙堿可通過(guò)抑制炎癥生物標(biāo)志物有效減輕新冠的全身癥狀，且秋水仙堿組在發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間方面明顯優(yōu)于安慰劑組。Rahman 等[63]的臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿對(duì)新冠患者的機(jī)械通氣需求和死亡風(fēng)險(xiǎn)在早期的改善情況統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無(wú)明顯差異，但是在治療后期秋水仙堿顯著減少了機(jī)械通氣需要和全因死亡率衡量的臨床惡化，應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估秋水仙堿的晚期益處。

6.2 非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質(zhì)激素NSAIDs 也是痛風(fēng)急性期常用的抗炎藥物，分為選擇性環(huán)氧化物酶-2（COX-2）抑制劑和非選擇性NSAIDs 兩種，其也被應(yīng)用于新冠的治療中。NSAIDs的作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶而起到鎮(zhèn)痛、抗炎作用，因此能緩解新冠患者的發(fā)熱、身痛、頭痛等癥狀。由于新冠病毒會(huì)通過(guò)ACE2 受體進(jìn)入靶細(xì)胞，且NSAIDs 會(huì)促進(jìn)ACE2 受體的表達(dá)，因此有學(xué)者認(rèn)為NSAIDs 存在增加新冠感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)[64]。為了評(píng)估新冠患者應(yīng)用NSAIDs 的有效性和安全性，Kushner 等[65]對(duì)NSAIDs 的研究情況進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述。研究者一共納入了25 項(xiàng)相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果顯示NSAIDs 在新冠治療中的安全性較好，并且不會(huì)增加感染新冠的風(fēng)險(xiǎn)，因而支持使用NSAIDs 進(jìn)行鎮(zhèn)痛或解熱治療。韓國(guó)的Kim 等[66]對(duì)重癥新冠患者的NSAIDs 應(yīng)用安全性進(jìn)行了研究，研究結(jié)果表明NSAIDs 應(yīng)用于重癥患者較為安全。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的相關(guān)研究較少，根據(jù)目前研究近況可知糖皮質(zhì)激素能應(yīng)用于重癥新冠患者的治療中。Qiao 等[67]對(duì)糖皮質(zhì)激素的安全性和療效情況進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對(duì)于輕癥患者的療效與常規(guī)治療方法對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在重癥患者群體中，能降低重癥患者的死亡率，且安全可靠。

6.3 別嘌醇和非布司他 非布司他和別嘌醇是痛風(fēng)患者常用的降尿酸藥物，同時(shí)也有研究者嘗試用于治療新冠。有臨床研究針對(duì)非布司他和羥氯喹對(duì)新冠的療效進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示非布司他對(duì)疑似輕度至中度的新冠患者有益，且和羥氯喹在療效上無(wú)明顯差異，可適用于有潛在心血管疾病不適合使用羥氯喹的患者[68]。別嘌醇配合標(biāo)準(zhǔn)治療能減少嚴(yán)重新冠患者的氧化和炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能障礙和臨床結(jié)果[69]。然而Zhang 等[70]持相反觀點(diǎn)，他指出E-Selectin 蛋白能降低新冠患者住院的風(fēng)險(xiǎn)，然而別嘌醇會(huì)下調(diào)E-Selectin 蛋白，即別嘌醇會(huì)增加新冠患者住院的風(fēng)險(xiǎn)；他認(rèn)為這對(duì)于長(zhǎng)期使用別嘌醇進(jìn)行降尿酸治療的痛風(fēng)患者而言較為重要，因此需要針對(duì)別嘌醇進(jìn)行更深入的研究。

7 結(jié)語(yǔ)

新冠和痛風(fēng)之間存在密切關(guān)聯(lián)。兩者之間存在較多共同的危險(xiǎn)因素，包括年齡、代謝綜合征以及基礎(chǔ)病；同時(shí)痛風(fēng)和高尿酸血癥本身也是新冠的危險(xiǎn)因素之一。新冠及其抗病毒藥物不僅會(huì)升高患者的血尿酸水平，流行期間也同樣對(duì)痛風(fēng)患者的診療造成了不利影響。痛風(fēng)分為急性發(fā)作期和間歇期，急性期主要采用抗炎鎮(zhèn)痛藥物對(duì)癥治療，間歇期主要采用降尿酸治療，然而無(wú)論是抗炎藥物還是降尿酸藥物，都會(huì)對(duì)新冠的治療有所影響。目前針對(duì)痛風(fēng)藥物的研究以秋水仙堿居多，其余藥物還存在較大的研究空間。