李善姬 余敏華 汪 川 張 羽 林建華 周 爽 柴文星 杜洪靈 狄 文

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE),是孕產(chǎn)婦死亡的重要危險因素。孕產(chǎn)婦是發(fā)生VTE的高危人群,其死亡原因中VTE的占比增加是全球趨勢。歐美國家已形成多個妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞(pregnancy associated venous thromboembolism,PA-VTE)的管理指南,旨在規(guī)范孕產(chǎn)婦VTE的防治,降低VTE的發(fā)生率和死亡率。為加強(qiáng)上海地區(qū)針對孕產(chǎn)婦VTE的規(guī)范防治,上海市母嬰安全專家委員會于2020年先后發(fā)布了《上海市產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識》[1]和《上海市產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥的綜合管理共識》[2]。為提升本中心的VTE防治水平,本研究回顧性分析了近年來在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院確診的妊娠合并PTE的患者資料,通過應(yīng)用“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”[1],以探究影響孕產(chǎn)婦VTE發(fā)生的危險因素及其診治要點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院產(chǎn)科重癥病房自2015年9月開設(shè)以來至2020年12月期間接診及被轉(zhuǎn)診的孕產(chǎn)婦資料,其中經(jīng)CT肺動脈造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)確診為PTE的15例患者納入本研究。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 收集患者的臨床資料,包括一般情況、臨床表現(xiàn)、體格檢查結(jié)果、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、診治經(jīng)過及預(yù)后資料,并統(tǒng)計納入患者的“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”[1],以分析影響孕產(chǎn)婦VTE發(fā)生的危險因素。

1.2.2 孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分 根據(jù)《上海市產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識》[1],結(jié)合英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG)指南[3-4],“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”中的危險因素分為產(chǎn)前因素、產(chǎn)后因素和臨時因素3個類別,同時存在多種因素者,分?jǐn)?shù)可以疊加[4]。產(chǎn)前風(fēng)險評估包括產(chǎn)前因素和臨時因素,產(chǎn)后風(fēng)險評估包括產(chǎn)前因素、臨時因素和產(chǎn)后因素,臨時因素消失后不再作為危險因素。根據(jù)危險程度分為極高危(≥4分)、高危(產(chǎn)前為3分或產(chǎn)后為2～3分)和低危(0～1分)3個等級。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Microsoft Office 5.0版的Excel軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計、分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 患者的年齡范圍為24～41歲,其中13例患者的年齡≥30歲。5例患者經(jīng)體外受精胚胎移植術(shù)(invitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)妊娠。10例患者產(chǎn)次為1次,4例患者產(chǎn)次≥2次。15例患者均行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩胎兒,11例在剖宮產(chǎn)術(shù)后經(jīng)CTPA確診PTE,2例在妊娠期出現(xiàn)癥狀并行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠,后經(jīng)CTPA確診PTE,2例在妊娠足月時經(jīng)CTPA確診PTE,行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。見表1。

表1 患者一般情況、臨床表現(xiàn)、VTE評分

2.2 臨床癥狀及體征 3例患者在妊娠期和分娩前后未出現(xiàn)PTE相關(guān)臨床癥狀及體征,其余12例患者均表現(xiàn)為各類癥狀及體征,其中胸悶伴氣促者(表現(xiàn)為心悸、氣促、不能平躺,甚至發(fā)生暈厥)8例,咳嗽伴咯血者2例,下肢腫脹者1例,僅表現(xiàn)為術(shù)后持續(xù)低氧血癥者1例[PaO285 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),氧飽和度92%]。發(fā)病時心率≥100次/min的患者10例,呼吸頻率≥20次/min的患者12例。見表1。

2.3 妊娠并發(fā)癥及合并癥 4例患者妊娠合并內(nèi)科疾病,其中1例孕前患抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS),1例孕前患未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD),1例孕早期確診腎病綜合征,1例剖宮產(chǎn)術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤(術(shù)中見患者滿腹為粟粒樣結(jié)節(jié),術(shù)后病理確診為晚期胃印戒細(xì)胞癌)。8例患者發(fā)生妊娠并發(fā)癥,其中妊娠期糖尿病3例,2例經(jīng)飲食控制,1例經(jīng)胰島素治療,血糖控制均滿意;重度子癇前期(preeclampsia,PE)2例;繼發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)3例,其中2例為胎盤早剝,1例為羊水栓塞,此3例均因產(chǎn)后出血予以輸血治療。4例患者診斷PTE同時確診DVT。

2.4 孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分 經(jīng)“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”,極高?；颊?例,高危6例,低危1例。見表1。

2.5 實驗室檢查 患者D-二聚體水平均不同程度升高,11例患者腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)>100 pg/mL。動脈血氣分析顯示,所有患者PaO2均<95 mmHg(正常范圍52.1～93.0 mmHg);PaCO2處于正常水平(正常范圍35.0～45.0 mmHg)者6例,<35.0 mmHg者6例,>45.0 mmHg者3例;氧飽和度為正常值(正常范圍95.0%～98.0%)者12例,<95.0%者3例;pH值為正常值(正常范圍7.350～7.450)者10例,>7.450者4例,<7.350者1例。肌鈣蛋白水平升高(正常值<0.1 ng/mL)者2例。見表2。

表2 患者實驗室檢查結(jié)果 (n)

2.6 影像學(xué)檢查 15例患者均行靜脈加壓超聲(compressed ultrasound,CUS)檢查,其中4例結(jié)果提示DVT。所有患者均完善心電圖和超聲心動圖檢查,心電圖結(jié)果正常者8例,竇性心動過速(簡稱竇速)者3例,竇性心動過緩(簡稱竇緩)者3例,結(jié)果不詳者1例;超聲心動圖大致正常者9例,右心增大、肺動脈稍寬者3例,肺動脈高壓者3例。所有患者均在產(chǎn)前或產(chǎn)后行CTPA確診PTE。見表3。

表3 患者心電圖和影像學(xué)檢查結(jié)果

2.7 診治經(jīng)過及預(yù)后 1例患者行藥物溶栓+低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)+華法林序貫治療,3例行LMWH+華法林序貫治療,11例行LMWH治療?；颊叩娜焉锝Y(jié)局為14例存活,1例因晚期胃癌于產(chǎn)后2個月死亡?；颊叩男律鷥航Y(jié)局為均存活。見表4。

表4 患者的預(yù)防、治療和預(yù)后方案

3 討 論

PTE是VTE最嚴(yán)重的臨床階段,多數(shù)情況下PTE繼發(fā)于DVT,現(xiàn)有流行病學(xué)多將VTE作為一個整體來進(jìn)行危險因素研究[5]。妊娠期及產(chǎn)褥期女性存在生理性高凝,是PTE發(fā)生的危險因素,除此之外,其他高危因素包括:①自身因素,高齡、肥胖、吸煙、下肢靜脈曲張等;②妊娠相關(guān)因素,輔助生殖、雙胎妊娠、多產(chǎn)等;③妊娠并發(fā)癥,早產(chǎn)、難產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、胎盤早剝、羊水栓塞、產(chǎn)后出血、妊娠高血壓等;④妊娠合并癥,易栓癥、肝臟疾病、腎病綜合征、風(fēng)濕免疫疾病、腫瘤等[6]。本研究的15例患者中,僅有1例患者存在1種高危因素(剖宮產(chǎn)),其余14例患者均存在2種及以上的高危因素。同時,本研究的15例患者中極高危9例,高危5例,低危1例。其中,根據(jù)“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”,評分最高為9分(因合并APS加了3分),其次為7分(雖然部分患者合并UCTD和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史,合并妊娠期糖尿病和采用胰島素治療等,但這些因素尚未加入該評分中),評分為2～3分的患者有6例(妊娠期糖尿病需飲食控制者2例,發(fā)生胎盤早剝者2例,但這些因素均未加入該評分),評分為1分的患者1例(其胎兒為巨大兒,故需行選擇性剖宮產(chǎn))。因此,“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”中缺乏對部分潛在危險因素的評估,可能會降低其預(yù)測孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的靈敏度,將來應(yīng)進(jìn)一步分析PTE的流行病學(xué)數(shù)據(jù),完善“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”的項目及內(nèi)容。

PTE本身缺乏特異性的臨床癥狀和體征,易漏診。同時,PTE孕產(chǎn)婦的癥狀與正常妊娠生理變化的表現(xiàn)相似,因此在妊娠期依據(jù)癥狀和體征難以識別[1]。本研究的15例患者中,3例患者未出現(xiàn)PTE相關(guān)臨床癥狀及體征,其余12例均有各種類型的癥狀及體征,癥狀主要表現(xiàn)為胸悶、氣促、咳嗽、咯血,體征主要表現(xiàn)為呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的體征,即發(fā)病時心率≥100次/min者10例,呼吸頻率≥20次/min者12例。因此,孕產(chǎn)婦如出現(xiàn)不明原因的胸痛、呼吸困難、胸悶、氣促、咳嗽、咯血,甚至?xí)炟蕰r,應(yīng)警惕PTE;此時體格檢查如伴有紫紺、肺部啰音、呼吸頻率>20次/min、心率>90次/min、血壓下降等,應(yīng)高度懷疑PTE的可能。

D-二聚體是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)與繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的特異性標(biāo)志物,在孕產(chǎn)婦中該指標(biāo)實測值幾乎都高于正常范圍上限,故其陽性預(yù)測價值較低;但D-二聚體水平正?？膳懦齈TE和DVT,陰性預(yù)測價值較高[1,5],是重要的鑒別診斷指標(biāo)。動脈血氣分析對于診斷PTE無特異性,患者可表現(xiàn)為低氧血癥、高碳酸血癥,但多達(dá)40%的患者動脈血氧飽和度正常,低氧血癥提示可疑PTE,可作為篩查指標(biāo)。同時,患者的心電圖檢查結(jié)果均可無明顯特異性;超聲心動圖檢查結(jié)果的直接征象則以肺動脈近端或右心腔血栓為主,間接征象多以右心負(fù)荷過重為主。對于懷疑存在VTE的患者,可首選CUS檢查下肢是否存在DVT,以明確診斷。CTPA是診斷PTE重要的無創(chuàng)檢查技術(shù),可作為金標(biāo)準(zhǔn),但由于X射線對胎兒可產(chǎn)生潛在的影響,致使妊娠期PTE診斷困難。因此,只有在妊娠期高度懷疑PTE時才選擇CTPA。本研究的15例患者D-二聚體水平均升高,且均存在低氧血癥,除3例患者有氧飽和度降低外,其余患者氧飽和度均在正常范圍。2例患者妊娠期高度懷疑PTE,行CTPA檢查后確診;2例妊娠足月時出現(xiàn)暈厥或一過性低氧,予剖宮產(chǎn)終止妊娠,在產(chǎn)后經(jīng)CTPA確診PTE;余11例均在產(chǎn)后高度懷疑PTE并經(jīng)CTPA確診。同時,15例患者均行靜脈CUS,4例患者存在DVT。

有指南建議,對于育齡期女性應(yīng)進(jìn)行孕前VTE的危險因素評估,對于妊娠期女性應(yīng)盡早開始VTE的危險因素評估,對具有高危因素者應(yīng)進(jìn)行合理預(yù)防[7]。RCOG與上海市醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)?？品謺闹改匣蚬沧R均提出孕產(chǎn)婦“臨床可能性評估”應(yīng)依據(jù)“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”,對所有孕產(chǎn)婦均應(yīng)進(jìn)行VTE的風(fēng)險動態(tài)評估,再根據(jù)危險程度進(jìn)行“初始危險分層”。伴休克或持續(xù)性低血壓等危及生命的癥狀及體征時,建議首選CTPA檢查以診斷PTE。不伴休克或持續(xù)性低血壓時,應(yīng)首先進(jìn)行“臨床可能性評估”,完善D-二聚體檢測。低危人群如D-二聚體水平正常,可排除PTE;高危人群如D-二聚體水平正常,需進(jìn)一步完善以上檢查;高危人群如D-二聚體水平升高,應(yīng)完善靜脈CUS確認(rèn)是否存在DVT,如確診DVT可不行其他檢查,從而降低胎兒放射暴露的風(fēng)險[8]。

我國發(fā)布的《妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和診治專家共識》[9]顯示,早預(yù)防、早診斷、早治療是防治PTE的關(guān)鍵,也是降低PTE相關(guān)孕產(chǎn)婦病死率的主要措施。對高危孕產(chǎn)婦,評分≥4分者應(yīng)于評估后即刻開始應(yīng)用LMWH,評分≥3分者應(yīng)于妊娠28周后開始應(yīng)用LMWH,且均在分娩前24 h 停用該藥物。行經(jīng)陰道分娩的產(chǎn)婦應(yīng)在當(dāng)天盡早下床活動和避免脫水,行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦應(yīng)盡可能采用被動運動、穿彈力襪等預(yù)防血栓形成。對于高危產(chǎn)婦,應(yīng)在經(jīng)陰道分娩后4～6 h或剖宮產(chǎn)后12 h開始應(yīng)用LMWH。產(chǎn)后風(fēng)險評估為2分者應(yīng)至少持續(xù)用藥至出院,3分者應(yīng)持續(xù)用藥至產(chǎn)后7～10 d。臨床高度懷疑急性VTE時,在確診之前,應(yīng)盡快進(jìn)行經(jīng)驗性抗凝治療,排除VTE后,及時停用抗凝藥物。

確診VTE后第一時間予以抗凝治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵,同時應(yīng)請專科醫(yī)師會診,開展多學(xué)科聯(lián)合診治。無休克或持續(xù)性低血壓的患者,推薦使用LMWH治療,也可使用普通肝素治療。抗凝治療至少應(yīng)維持至產(chǎn)后第6周,總療程至少3個月。除非情況危急,圍產(chǎn)期禁用溶栓治療[5]。以華法林為代表的抗維生素K類抗凝藥物,是妊娠期的C類用藥,不作為產(chǎn)科抗凝的常規(guī)用藥,至少應(yīng)在妊娠早期及分娩前使用LMWH或普通肝素替代。新型口服抗凝劑禁用于妊娠期患者。

綜上,本研究的15例患者D-二聚體水平均升高,動脈血氣分析顯示氧分壓均低于正常范圍, 12例出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀及體征,最終均經(jīng)CTPA確診PTE。雖然依據(jù)“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”,本研究中的14例患者為高?；驑O高危,但仍然需要進(jìn)一步完善“孕產(chǎn)婦VTE危險因素評分”,提高危險因素評分預(yù)測的靈敏度,在此基礎(chǔ)上嘗試探索適合我國國情的PA-VTE的有效評估及預(yù)防措施,為科學(xué)規(guī)范地評估、預(yù)防及管理妊娠和產(chǎn)褥期VTE提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),從而降低孕產(chǎn)婦死亡率。