段 昱 姚人騏 戴新貴 姚詠明

（1）南方醫(yī)科大學(xué)附屬郴州醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，郴州 423000；2）解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究部轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853；3）海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院燒傷中心，上海 200433）

Fig. 1 Domains of human STING圖1 人類STING的結(jié)構(gòu)域

自噬（autophagy）是降解細(xì)胞質(zhì)成分、蛋白質(zhì)聚集體和/或細(xì)胞器的一種生理過程，其可實(shí)現(xiàn)自身物質(zhì)代謝更新，促進(jìn)能量循環(huán)再利用［7］。除此之外，細(xì)胞還能通過自噬清除入侵的病原體和處理受損的DNA，進(jìn)而維持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)發(fā)育［8］。許多資料提示，自噬在多種人類疾病的發(fā)生發(fā)展中起保護(hù)作用，包括感染性疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等。然而在某些情況下，自噬異常也給機(jī)體帶來負(fù)面影響，如在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞可利用自噬為其生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)［9］。

鑒于STING 及自噬途徑在維持細(xì)胞生存及功能穩(wěn)態(tài)中的重要地位，越來越多的研究證實(shí)STING 與細(xì)胞自噬之間存在密切聯(lián)系。主要體現(xiàn)在兩方面：一是STING 自身及其相關(guān)信號(hào)通路對(duì)自噬關(guān)鍵蛋白的調(diào)節(jié)；二是自噬對(duì)STING 活化途徑中不同環(huán)節(jié)的調(diào)控。大量證據(jù)表明，在許多STING 和/或其通路功能障礙所致人類疾病中也同時(shí)伴隨著自噬的紊亂及失調(diào)［10］。本文主要總結(jié)STING 和細(xì)胞自噬之間的相互關(guān)系及其調(diào)控機(jī)制，并進(jìn)一步分析其在人類疾病發(fā)生發(fā)展中的意義，以期為未來臨床干預(yù)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。

1 STING調(diào)控自噬

1.1 STING通路的活化

已明確，STING 可通過環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）依賴和非依賴的方式被激活。作為一種PRR，STING 能夠被CDNs 或cGAMP 激活［11-12］。DNA 傳感器cGAS 通過結(jié)合細(xì)胞質(zhì)中微生物DNA或自身DNA識(shí)別組織損傷，當(dāng)cGAS 與DNA 結(jié)合后，經(jīng)過一系列反應(yīng)生成cGAMP，進(jìn)而與STING 結(jié)合并激活下游信號(hào)通路［13-14］。另據(jù)報(bào)道，Mn2+不僅可以通過促進(jìn)cGAS 與DNA 的結(jié)合來增強(qiáng)STING 通路活化，其本身也可與cGAS 結(jié)合，進(jìn)而激活cGAS-STING 通路［15］。除cGAS外，部分膜受體，如表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EFGR）和原癌基因間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）、 酪氨酸受體激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），被證實(shí)可將外源性cGAMP和CDNs轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，進(jìn)一步活化STING途徑［16］。在STING 信號(hào)通路中，當(dāng)STING 被激活后，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的STING 發(fā)生寡聚化，隨后STING 離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體（Golgi） 中間體（ERGIC）轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體［17-18］。轉(zhuǎn)移至高爾基體后，STING 需完成棕櫚?；c多聚化才可完全活化，且后者需STING 與其在高爾基體上的第二配體硫酸化糖胺聚糖（sulfated glycosaminoglycans，sGAGs）結(jié)合才可完成，隨后完全活化的STING將進(jìn)一步募集TBK1［19-20］。研究發(fā)現(xiàn)，Hippo 信號(hào)通路中的核心因子YAP/TAZ 可直接與TBK1 結(jié)合，從而抑制TBK1 的招募過程，而神經(jīng)纖維蛋白2（neurofibromin 2，NF2）則作用于YAP/TAZ，解除其對(duì)TBK1 活化的抑制，進(jìn)而促進(jìn)STING 通路活化［21-22］。TBK1 可介導(dǎo)STING 的磷酸化，磷酸化STING 則招募并磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3， IRF3）。 此外，STING 還可激活NF-κB，NF-κB 和IRF3 進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄［23］。值得一提的是，人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2），也是一種RTK，可通過與STING 相結(jié)合并募集AKT1，AKT1 進(jìn)而使TBK1的S510 位點(diǎn)磷酸化，從而阻礙STING 在高爾基體上招募TBK1，以達(dá)抑制STING 通路活化的目的［24］。

1.2 自噬調(diào)節(jié)過程

自噬主要分為 3 種類型： 巨自噬（macrophagy， 后文簡(jiǎn)稱為自噬）、 微自噬（microphagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone mediated autophagy，CMA）［8］。經(jīng)典的自噬途徑一般可分為5個(gè)步驟，即啟動(dòng)、成核、伸長(zhǎng)、融合和降解。UNC-51 樣激酶1 （uncoordinated 51-like kinase 1，ULK1）、自噬相關(guān)基因13（autophagy associated gene，ATG13）、ATG101、200 kD 黏著斑激酶家族相互作用蛋白（focal adhesion kinase family interacting protein of 200 kD，F(xiàn)IP200）復(fù)合物啟動(dòng)自噬。自噬相關(guān)聯(lián)基因6（ATG6，亦稱Beclin1）、液泡蛋白分選34 （vacuolar proteinsorting 34，Vps34）、Vps15 和ATG14L 復(fù)合體介導(dǎo)自噬小體成核。同時(shí)，此過程中由Vps34產(chǎn)生的III型磷脂酰肌醇-3- 羥基激酶 （class III phosphatidylinositol-3-OH kinase，PI3K）可募集效應(yīng)蛋白，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位蛋白DFCP1 （double FYVE-containing protein 1） 和自噬蛋白WIPI（WD repeat domain， phosphoinositide-interacting protein）來促進(jìn)自噬小體的形成。自噬小體延伸由兩個(gè)類泛素耦合系統(tǒng)所介導(dǎo)，即ATG12-ATG5-ATG16L 復(fù)合體和微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（microtubule-associated protein light chain3，LC3）-磷脂酰乙醇胺（PE）。當(dāng)自噬小體形成后，首先自噬小體外膜與溶酶體融合，形成自噬溶酶體；隨后，自噬小體內(nèi)膜及其內(nèi)容物被溶酶體中脂酶和蛋白酶降解。業(yè)已明確，細(xì)胞骨架成分和相關(guān)運(yùn)動(dòng)蛋白、栓系因子（tethering factors）、磷脂和特定的SNARES 復(fù)合物等，均在融合階段起著重要作用［25］。如小三磷酸鳥苷酶Rab1和11參與自噬體的生物合成，突觸樣相關(guān)蛋白29 （synaptosomalassociated protein of 25 kDa，SNAP29）介導(dǎo)自噬體和溶酶體融合，自噬相關(guān)蛋白EPG5通過與LC3結(jié)合來捕獲自噬體，并促進(jìn)SNAREs 復(fù)合體的組裝［25］。

1.3 STING激活自噬機(jī)制

Gui 等［26］在?？€蟲中發(fā)現(xiàn)，STING 可通過TBK1 和IRF3 非依賴的方式激活非經(jīng)典自噬途徑。來源于病原體或受損細(xì)胞的DNA 可被cGAS 識(shí)別并誘導(dǎo) cGAMP 與STING 結(jié)合，活化STING 在SAR1 （secretion-associated and ras-related） 、SEC24C （SEC24 related gene family，member C）和腺苷酸核糖基化作用因子1（ADP-ribosylation factor 1，ARF1）的協(xié)助下轉(zhuǎn)運(yùn)至ERGIC。含有cGAMP-STING 復(fù)合體的ERGIC 成為L(zhǎng)C3 脂化的來源，該過程依賴WIPI2 和ATG5，但不需要ULK1 和Vps34-Beclin1 激酶復(fù)合物的參與（圖2）。ERGIC 與LC3 結(jié)合形成的自噬小體能靶向降解病原體DNA 和細(xì)胞內(nèi)受損DNA。上述結(jié)果表明，STING 誘導(dǎo)自噬是其行使功能的方式之一，且STING-自噬軸在抵御病原體入侵和維持細(xì)胞生存中發(fā)揮重要作用。

Fig. 2 The autophagy pathway and its regulatory mechanism underlying autophagic activation by STING signaling圖2 經(jīng)典的自噬途徑和STING激活自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制

除巨自噬外，有研究表明STING 同樣可介導(dǎo)選擇性自噬的發(fā)生（圖2）。例如，革蘭氏陽性細(xì)菌分泌的環(huán)磷酸二腺苷（c-di-AMP） 直接與STING 結(jié)合并使其活化，啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）反應(yīng)，進(jìn)而使哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）失活并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（ERphagy）的發(fā)生。該過程依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PKR like ER kinase，PERK）信號(hào)途徑，選擇性抑制PERK磷酸化則逆轉(zhuǎn)細(xì)菌引起的mTOR 失活。活化的ER-phagy 選擇性吞噬處于應(yīng)激狀態(tài)下的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并促進(jìn)IFN-I 釋放。這些結(jié)果提示，在細(xì)胞感染期間STING 可激活ER-phagy以強(qiáng)化細(xì)胞免疫效應(yīng)，并且通過ER-phagy 吞噬處于應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來緩解ERS，進(jìn)而維持細(xì)胞活性［27］。 最新研究證實(shí)， 小核糖核酸病毒（picornaviruses） 能有效誘導(dǎo)ER-phagy。病毒與RIG-I （retinoic acid-inducible gene-I-like receptor，RLP）樣受體結(jié)合并將信號(hào)傳遞至STING，活化的STING 與 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 膜 蛋 白 EIF2AK3/PERK（eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 3）協(xié)同激活整合應(yīng)激反應(yīng)（integrated stress response）以啟動(dòng)ER-phagy。值得注意的是，STING 誘導(dǎo)自噬的能力取決于STING 的寡聚化，而不依賴STING 的易位和磷酸化，選擇性抑制STING 轉(zhuǎn)移至高爾基體并不會(huì)影響ER-phagy 的激活［28］。除ER-phagy 外，在APP/PS1 基因突變小鼠心肌細(xì)胞中觀察到，褪黑素通過乙醛脫氫酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2） 依賴的方式，促進(jìn)cGAS-STING-TBK1信號(hào)軸活化，進(jìn)一步激活經(jīng)典的自噬途徑和線粒體自噬（mitophagy）［29］。此外，巨噬細(xì)胞中cGAS-STING 通路活化后， 在SQSTM1、ATG5 和TBK1 的協(xié)助下能激活異體自噬（xenophagy）［12，30］。

除了誘導(dǎo)自噬外，新近研究發(fā)現(xiàn)STING 可誘導(dǎo)類自噬（膜動(dòng)力學(xué)與自噬相似）。Fischer 等［31］研究證實(shí)，不同于經(jīng)典自噬途徑中LC3 脂化到形成雙層膜自噬小體的過程，在ATG16-L1 的WD40結(jié)構(gòu)域和V-ATPase（vacuolar ATPase）的協(xié)助下，活化STING 使LC3 脂化到單層膜囊泡上（圖2）。另據(jù)報(bào)道， 在過氧化氫（H2O2） 刺激下，MEFSV40 細(xì)胞中觀察到cGAS-STING 通路相關(guān)蛋白表達(dá)增多，且細(xì)胞自噬流活化增強(qiáng)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除STING基因的MEFSV40細(xì)胞在H2O2刺激下表現(xiàn)為自噬相關(guān)蛋白的明顯堆積，主要是p62、LC3-II和LAMP2。該結(jié)果提示，H2O2刺激后STING通路活化可穩(wěn)定自噬小體與溶酶體的融合，促進(jìn)自噬流活化。但STING 如何穩(wěn)定自噬小體和溶酶體融合的分子機(jī)制尚待研究［32］。

1.4 STING抑制自噬機(jī)制

STING 不僅可激活自噬，也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)STING 可通過作用于自噬的不同環(huán)節(jié)抑制自噬活性。據(jù)報(bào)道，在STING 過表達(dá)的心肌細(xì)胞內(nèi)觀察到自噬相關(guān)蛋白表達(dá)明顯減少，自噬流顯著受抑且S757位點(diǎn)磷酸化ULK明顯增加，提示STING可抑制自噬的啟動(dòng)階段［33］。同樣，棕櫚酸刺激肝細(xì)胞通過激活STING 信號(hào)增強(qiáng)mTOR 的活性，從而抑制自噬的啟動(dòng)［34］。STING 還能影響自噬溶酶體的降解過程。在膿毒癥伴急性肺損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，肺泡巨噬細(xì)胞中線粒體自噬DNA（mtDNA）增多，STING 通路過度活化和自噬流明顯受阻。與STING 基因敲除鼠比較，野生型小鼠表現(xiàn)出明顯的溶酶體酸化異常和內(nèi)容物堆積。這些結(jié)果表明，STING 通過影響溶酶體酸化從而抑制自噬的降解環(huán)節(jié)［35］。值得一提的是，在營(yíng)養(yǎng)充足條件下，STING 可通過與突觸融合蛋白17（syntaxin 17，STX17）結(jié)合，使其駐留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，抑制STX17參與自噬小體-溶酶體融合過程，下調(diào)自噬水平。然而，當(dāng)在細(xì)胞饑餓或STING 通路活化時(shí)，STX17 被STING 釋放，導(dǎo)致自噬水平上調(diào)，提示STING可通過調(diào)解自噬促進(jìn)細(xì)胞的能量代謝［36］。

在小學(xué)階段的教育體系中，語文是非常重要的一門學(xué)科，其開展的好壞與否，將對(duì)學(xué)生們語文能力、人文素養(yǎng)的形成產(chǎn)生直接的影響。至此，在實(shí)踐教學(xué)中，為了促使有效教學(xué)的實(shí)現(xiàn)，并推動(dòng)學(xué)生的全面、綜合發(fā)展，教師就可以將小組合作學(xué)習(xí)這一模式應(yīng)用進(jìn)來，促使學(xué)生的探究能力、合作意識(shí)得以增強(qiáng)，將學(xué)科價(jià)值展現(xiàn)出來。由此可見，在現(xiàn)階段，對(duì)該模式的應(yīng)用路徑加以探究，是尤為必要的。

2 自噬調(diào)控cGAS-STING通路的信號(hào)機(jī)制

許多資料提示，自噬可從多個(gè)環(huán)節(jié)調(diào)控STING 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（圖3）。首先，當(dāng)不同類型DNA 對(duì)組織造成損傷時(shí)，受損組織細(xì)胞可通過啟動(dòng)自噬來清除這些DNA，以緩解DNA對(duì)STING通路的過度激活，從而減輕組織損傷［37］。例如，自噬可消除乳腺癌細(xì)胞中由輻射引起的胞質(zhì)mtDNA積累。有研究證實(shí)，人類黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元通過PTEN 誘導(dǎo)假定激酶1 （PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）-Parkin 介導(dǎo)的mitophagy 清除功能障礙的線粒體，從而避免細(xì)胞質(zhì)中mtDNA 的堆積［38］。其次，自噬可作用于cGAS 調(diào)節(jié)STING。Liang 等［39］發(fā)現(xiàn)，cGAS 在dsDNA 刺激下能與Beclin1 結(jié)合，抑制cGAS 的活性以減少cGAMP 生成，使STING 激活受抑。cGAS 和Beclin1 復(fù)合體還可增強(qiáng)自噬介導(dǎo)的胞質(zhì)病原體DNA 的降解。再者，還可通過降解STING 來抑制cGAS-STING 通路。Konno 等［40］觀察到，當(dāng)CDNs 與STING 結(jié)合除了可以激活I(lǐng)RF3 和NF-κB，亦可同時(shí)通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和ULK1 介導(dǎo)STING S366 位點(diǎn)磷酸化，促進(jìn)S366 位點(diǎn)被磷酸化的STING 降解，從而抑制IFN-I 的產(chǎn)生，負(fù)反饋調(diào)節(jié)STING 通路。此外，STING 活化能激活ERS，而ER-phagy 可定位處于應(yīng)激狀態(tài)下的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)， 進(jìn)一步靶向清除STING［27］。

Fig. 3 Molecular mechanisms with regard to autophagy in mediated cGAS-STING pathway圖3 自噬調(diào)控cGAS-STING通路的分子機(jī)制

已明確，泛素結(jié)合選擇性自噬受體p62/SQSTM1 （sequestosome 1） 對(duì)于降解活化的STING至關(guān)重要。STING活化后激活TBK1，并通過IRF3依賴的方式磷酸化p62，增強(qiáng)其對(duì)泛素鏈的親和力，從而增強(qiáng)p62 與K63 泛素化的STING 結(jié)合，使其最終被自噬途徑降解［41］。而CCDC50（coiled-coil domain containing protein 50）作為一種新發(fā)現(xiàn)的選擇性自噬相關(guān)受體，可促進(jìn)K63泛素化STING靶向自噬溶酶體降解且該過程不依賴p62的參與［42］。同時(shí)，泛表達(dá)轉(zhuǎn)錄子（ubiquitously expressed transcript，UXT）是一種小分子伴侶蛋白，通過加強(qiáng)p62與STING之間的相互作用從而促進(jìn)STING 的自噬降解［43］。另據(jù)報(bào)道，一種重要的分子伴侶蛋白UNC93B1（unc-93 homolog B1），參與多種胞內(nèi)Toll樣受體（Toll like receptors，TLRs）信號(hào)通路的激活，可通過與STING 結(jié)合并將其運(yùn)送至自噬溶酶體內(nèi)降解［44］。值得注意的是，STING 可作為自噬受體介導(dǎo)自噬反應(yīng)，且其本身包含LIR（LC3-interacting region，LIR）結(jié)構(gòu)域。這樣，活化的STING 能直接結(jié)合LC3，介導(dǎo)ATG5依賴的非經(jīng)典自噬途徑，從而降解STING［45］。最新研究發(fā)現(xiàn)，三結(jié)構(gòu)域蛋白13（tripartite motif 13，TRIM13）系一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體，同時(shí)也是一種E3 泛素化連接酶，可經(jīng)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬途徑降解STING，還能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑降解STING，且后者為STING 的主要的降解方式［46］。非洲豬瘟病毒（African swine fever virus，ASFV）的A137R基因可編碼一種A137R 蛋白，該蛋白質(zhì)與TBK1 結(jié)合，促進(jìn)TBK1 的自噬降解，從而抑制cGAS-STING 通路的活化［47］。值得一提的是，一些自噬相關(guān)分子亦參與STING 通路的調(diào)控。Beclin1 被證實(shí)是STING 的負(fù)調(diào)控因子，它與STING 結(jié)合影響STING 的磷酸化并抑制其激活［48］。與之相似，ATG9a 對(duì)STING 發(fā)揮著負(fù)向調(diào)控作用，抑制ATG9a 可以引起STING 和TBK1 的過度活化，導(dǎo)致先天免疫反應(yīng)的異常激活［49］。顯然，細(xì)胞自噬能夠通過多種方式調(diào)節(jié)STING 通路的活化，是防止STING過度激活的重要分子機(jī)制。

3 STING與自噬參與人類疾病的發(fā)生發(fā)展過程

最初STING 被認(rèn)為是免疫應(yīng)答中一種重要調(diào)控分子，通過感知病原體DNA或細(xì)胞質(zhì)DNA觸發(fā)機(jī)體免疫防御反應(yīng)。近年的研究提示，STING 通路的激活在許多疾病中起到重要保護(hù)作用，且其功能除通過經(jīng)典細(xì)胞因子分泌外，還可通過細(xì)胞自噬途徑來發(fā)揮效應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明，STING通路活化異常和（或）其相關(guān)自噬調(diào)控機(jī)制失調(diào)，與多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。不同疾病中STING 與自噬的相互調(diào)控關(guān)系及其作用機(jī)制詳見表1。

Table 1 Relationship and mechanism between STING and autophagy in various diseases表1 疾病中STING與自噬的相互調(diào)控關(guān)系及其作用機(jī)制

3.1 感染性疾病

感染狀態(tài)下STING 結(jié)合病原體的DNA，激活自噬，進(jìn)而達(dá)到清除細(xì)菌和病毒的目的。研究表明，在結(jié)核分枝桿菌感染過程中，巨噬細(xì)胞cGASSTING 通路激活可介導(dǎo)異體自噬的啟動(dòng)，從而消除胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌［30］。相比于結(jié)核分枝桿菌，巨噬細(xì)胞通過激活ER-phagy 以應(yīng)對(duì)革蘭氏陽性桿菌的感染［12］。有研究發(fā)現(xiàn)，輔助性T細(xì)胞（Th）17細(xì)胞分泌的白介素（IL）-26 誘導(dǎo)STING 依賴性自噬，清除THP-1 細(xì)胞內(nèi)麻風(fēng)分枝桿菌［50］。與細(xì)菌感染類似，皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染時(shí)，骨髓來源的樹突狀細(xì)胞也可通過STING-自噬軸達(dá)到清除病毒的目的［51］。最新研究發(fā)現(xiàn)，片黃堿（cepharanthine，CEP），一種從月籽科植物中提取的天然異喹啉屬生物堿，通過調(diào)控cGASSTING 信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞自噬，從而抑制HSV 感染［52］。 除HSV 外， 被人鼻病毒（human rhinovirus，HRV）感染的HeLa細(xì)胞可經(jīng)由STING-自噬軸清除病毒，但目前尚未確定該過程是否需要cGAS的參與［53］。值得說明的是，除作用于病原體外，STING 還可活化選擇性自噬途徑，識(shí)別和降解HeLa 細(xì)胞中被溶解沙眼衣原體的內(nèi)容物，增強(qiáng)抗病原體感染能力［54］。由此可見，STING 介導(dǎo)的自噬是機(jī)體抵御病原體感染的重要途徑。

3.2 腫瘤

在腫瘤發(fā)生中，STING 介導(dǎo)的自噬被證實(shí)可阻止腫瘤生長(zhǎng)。例如，扎西他濱（治療人類免疫缺陷病毒感染的抗病毒藥物）誘導(dǎo)mtDNA氧化損傷，mtDNA 釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并激活STING 信號(hào)，該通路活化后通過脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致自噬依賴性鐵死亡，從而抑制胰腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［55］。除mtDNA外，由組織蛋白酶B 介導(dǎo)的DNA 損傷引起nDNA 釋放到細(xì)胞質(zhì)中，也可通過STING-自噬軸激活自噬依賴的鐵死亡，使胰腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制［56］。同時(shí)，STING 通過自噬抑制正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化。當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)“復(fù)制危機(jī)”（replicative crisis）時(shí)，受損DNA 的積累激活cGAS-STING 并誘導(dǎo)自噬，隨后自噬相關(guān)性細(xì)胞死亡通過清除DNA 受損的細(xì)胞，阻礙正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化。因此，STING 信號(hào)能有效激活自噬，進(jìn)一步誘發(fā)自噬相關(guān)性細(xì)胞死亡，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［57］。

然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，STING 介導(dǎo)的自噬可為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)。在食管鱗狀上皮癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中，由于線粒體功能紊亂，釋放入細(xì)胞質(zhì)的mtDNA 增多，并觀察到STING-自噬軸活化增強(qiáng)和癌細(xì)胞生長(zhǎng)旺盛，清除細(xì)胞內(nèi)mtDNA 或應(yīng)用自噬抑制劑則顯著抑制ESCC 細(xì)胞的生長(zhǎng)［58］。但在放射治療的小鼠乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，抑制自噬能增加細(xì)胞質(zhì)內(nèi)DNA 的積累，cGAS-STING 活化增強(qiáng)和IFN-I 分泌增加，上調(diào)細(xì)胞免疫能力并抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。進(jìn)一步對(duì)大量乳腺癌患者分析顯示，細(xì)胞自噬能力強(qiáng)弱與病人免疫能力和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［59］。因此，如何合理調(diào)控STING 與自噬過程以達(dá)治療腫瘤的目的亟待深入探討。

3.3 免疫與炎癥疾病

3.3.1自身免疫性疾病

系 統(tǒng) 性 紅 斑 狼 瘡 （systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以慢性炎癥和多器官損害為特征并伴隨多種自身抗體形成的自身免疫性疾?。?0］。SLE 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其治療是非特異性的，主要使用作用廣泛的免疫抑制藥物，包括類固醇和細(xì)胞毒性化合物［61］。因此，目前迫切需要針對(duì)狼瘡的特異性、毒性較低的治療方案。業(yè)已證實(shí)，cGAS-STING活化增強(qiáng)和IFN-I分泌增加，在SLE 和一些自身免疫性疾病發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［62-63］。并且越來越多研究證明，機(jī)體自噬功能缺陷表現(xiàn)出明顯的SLE 易感性［64］。在人類SLE患者中，CCDC50表達(dá)顯著下調(diào)，細(xì)胞自噬能力減弱和cGAS-STING 活化增強(qiáng)，且CCDC50 表達(dá)、IFN-I分泌與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［42］。除SLE外，許多自身免疫性疾病也表現(xiàn)出類似的自噬功能紊亂和STING 信號(hào)過度活化［8，65］。如Rai等［66］發(fā)現(xiàn)，免疫相關(guān)鳥苷三磷酸酶M 蛋白（immune-related guanosine triphosphatase M protein，IRGM1） 缺失，引起的mitophagy 功能異常與cGAS-STING通路過度活化，是自身免疫性疾病重要病因之一。所以，針對(duì)自噬過程調(diào)控STING 通路可能成為治療自身免疫性疾病的新途徑。

3.3.2神經(jīng)退行性病變

神經(jīng)性炎癥是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制的常見病因［67］，控制慢性炎癥和維持神經(jīng)元細(xì)胞活性被認(rèn)為是對(duì)神經(jīng)退行性疾病患者的有效治療方法［68］。據(jù)報(bào)道，自噬功能紊亂和STING 通路活化異常與神經(jīng)退行性疾病炎癥的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)［69］。業(yè)已證明，PINK1 和PRKN基因缺失所致mitophagy 功能障礙與帕金森?。≒akinson’s disease，PD） 密不可分，但發(fā)病機(jī)制尚不清楚［70-71］。最近有研究發(fā)現(xiàn)，Parkin和PINK1介導(dǎo)的mitophagy 通過清除受損的線粒體，防止細(xì)胞質(zhì)和血液循環(huán)中mtDNA 的增加，從而避免cGASSTING 信號(hào)過度活化和抑制腦干多巴胺神經(jīng)元的死亡。提示cGAS-STING 通路過度激活是PD 發(fā)病的重要病因，針對(duì)自噬以抑制STING 通路活化可能達(dá)到治療PD 的目的［38］。同樣，在亨廷頓?。℉untington disease，HD）中，自噬功能失調(diào)與細(xì)胞炎癥密切相關(guān)，二者均參與HD 的發(fā)生發(fā)展過程，但兩者之間的本質(zhì)聯(lián)系與調(diào)控機(jī)制仍待澄清［72-73］。有資料證實(shí)，HD 患者紋狀體細(xì)胞中cGAS表達(dá)上調(diào)和STING依賴性自噬明顯增加；抑制HD 紋狀體細(xì)胞內(nèi)cGAS，可減輕自噬活性和顯著改善細(xì)胞炎癥反應(yīng)［74］。關(guān)于STING 和自噬是否與其他神經(jīng)退行性病變有關(guān)亟需進(jìn)一步探索。

3.3.3其他疾病

在急性胰腺炎小鼠模型中，胰腺腺泡細(xì)胞可觀察到LC3B II/I 明顯增加，且在體內(nèi)外試驗(yàn)下均發(fā)現(xiàn)STING 通路相關(guān)蛋白表達(dá)顯著增強(qiáng)［75］。在小鼠的膿毒癥模型中，血液循環(huán)中過量的mtDNA 與肺泡巨噬細(xì)胞STING 結(jié)合，造成STING 過度激活并抑制自噬，最終加重膿毒癥相關(guān)急性肺損傷。臨床資料顯示，與單純膿毒癥患者相比，膿毒癥伴急性肺損傷病人外周血單個(gè)核細(xì)胞可觀察到STING 的過度激活和自噬流活化異常［35］。此外，有學(xué)者用棕櫚酸刺激肝細(xì)胞模擬細(xì)胞脂毒性反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，激活STING 通路能進(jìn)一步增加mTOR 活性，從而抑制自噬以及細(xì)胞內(nèi)脂滴的降解。在人體脂肪肝標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，STING/mTOR 活化程度與肝內(nèi)炎癥水平及肝細(xì)胞脂滴數(shù)量呈顯著正相關(guān)［34］。值得一提的是，STING 的激活還通過抑制自噬起到保護(hù)作用，在心力衰竭小鼠心肌細(xì)胞中，STING 通過抑制自噬來緩解心功能障礙并防止心肌纖維化［33］。

綜上所述，STING 通過調(diào)控自噬應(yīng)對(duì)各種應(yīng)激狀態(tài)，但STING 異?；罨停ɑ颍┳允晒δ苷系K也與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密不可分。因此，在不同病理生理狀態(tài)下深刻認(rèn)識(shí)STING 通路與細(xì)胞自噬之間的確切調(diào)控機(jī)制與關(guān)鍵環(huán)節(jié)，將為防治人類重要疾病提供有效靶點(diǎn)與理論基礎(chǔ)。

4 問題與展望

目前，STING 與自噬互相調(diào)節(jié)作為細(xì)胞免疫和炎癥控制的重要途徑，其分子機(jī)制及調(diào)控靶點(diǎn)備受關(guān)注。然而，仍有許多關(guān)鍵科學(xué)問題須待解決。首先，關(guān)于STING 調(diào)控自噬，一方面，STING 能否通過激活其他自噬相關(guān)分子活化自噬流，亟需發(fā)現(xiàn)，另一方面，除上述環(huán)節(jié)外，STING 能否作用于自噬其他步驟和過程抑制自噬活性，仍不清楚。其次，在自噬與STING 的相互作用和調(diào)控中，除mitophagy和ER-phagy外，是否還有其他選擇性自噬參與二者之間的相互調(diào)節(jié)，有待進(jìn)一步探索。此外，在不同生理或病理?xiàng)l件下，兩者既可相輔相成，也可相互制約，亟需深入分析不同生理或病理狀態(tài)下二者之間的相互關(guān)系和失調(diào)機(jī)制。

在人類疾病方面，不同的疾病狀態(tài)下STING與自噬之間的作用機(jī)制有所差異，需要大量工作進(jìn)一步闡明其確切發(fā)病過程，為臨床治療提供可靠的解決方案。目前，雖然STING 與自噬之間的相互作用被證實(shí)與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且調(diào)控STING 與自噬也能部分緩解疾病的病理進(jìn)程，但大多數(shù)研究仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞水平，需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證與評(píng)估。此外，調(diào)控cGAS-STING通路與自噬途徑的藥物都處于研發(fā)階段，能否在相關(guān)疾病發(fā)生時(shí)合理應(yīng)用兩類藥物以達(dá)到更好的治療效果值得深入探索。

總之，STING 與自噬的相互關(guān)系、相互調(diào)節(jié)是人類維持穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對(duì)疾病的重要環(huán)節(jié)，深刻理解二者之間的作用機(jī)制及其在不同生理和病理狀態(tài)下的科學(xué)意義，將為人類重要疾病的干預(yù)提供新思路、開辟新途徑。