許秀梅,崔苗苗,雒曉燕,崔仁善*

1.嘉興學院醫(yī)學院,浙江 314001;2.遼寧中醫(yī)藥大學護理學院

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)是繼傳統(tǒng)手術、放化療、靶向治療后新興的腫瘤治療途徑,在多種癌癥中證實有明顯療效,為病人帶來長期的生存獲益。但同時ICI的脫靶效應會導致宿主免疫系統(tǒng)過度反應、促炎細胞廣泛擴張,誘發(fā)免疫相關不良反應(immune-related adverse events,irAEs)[1]。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)作為可能的irAEs,在ICI治療腫瘤病人中尚未被充分認識,其發(fā)生可能與ICI誘導的全身促炎刺激有關[2]。值得注意的是,ICI似乎具有直接的血栓前效應,顯著增加了VTE,尤其是肺栓塞的風險[3]。系統(tǒng)評價顯示,ICI治療腫瘤病人中VTE的發(fā)生率為2.7%,聯(lián)合ICI治療中VTE發(fā)生率更高[4-5]。VTE多伴有出血、血栓復發(fā)和治療中斷的風險,往往預示著病人的不良結局,包括住院率、住院時長、費用負擔和死亡率增加等[6-7]。預防性治療是改善VTE結局的關鍵,首要環(huán)節(jié)在于識別其危險因素。近年來,學者探討了ICI相關VTE的高危因素,但研究結論不盡一致[8]。故本研究旨在通過Meta分析,明確ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,為臨床醫(yī)護人員早期風險評估、分層干預提供依據(jù),以提高VTE預防的有效性和安全性,增強ICI治療效果。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase、Scopus、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中以中、英文公開發(fā)表的探討ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE危險因素的隊列研究或病例對照研究。檢索詞采取主題詞與自由詞相結合,英文檢索詞為:“programmed cell death 1 receptor/immune checkpoint inhibitor*/CTLA-4 antigen/immune checkpoint blocker*/PD 1/PD-1/programmed death ligand 1/PD L1/PD-L1/cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4/CTLA-4/CTLA-4 antigen/pembrolizumab/nivolumab/atezolizumab/ durvalumab/camrelizumab/sintilimab/avelumab/Ipilimumab/ tremelimumab”“neoplasm/cancer/tumor/carcinoma/malignant neoplasm/malignancy/malignancies”“embolis*/embolus/embolism and thrombos*/pulmonary embolis*/thromboembolis*/venous thromboembolism/pulmonary thromboembolis*/thrombus/thrombs*/deep vein thrombos*/phlebothrombos*/venous thrombos*/deep venous thrombos*/thrombos*,deep-vein/thrombos*,deep venous/thromboembolic event*/VTE/DVT/PE”“risk factors/associate factors/relevant factors/predictors/root cause analysis/relat*/correlat*/influ*”。中文檢索詞為:“免疫檢查點抑制劑/免疫檢查點阻斷劑/程序性細胞死亡受體1/PD 1/PD-1/PD L1/PD-L1/程序性死亡受體配體1/細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4/CTLA-4/伊匹木單抗/帕博麗珠單抗/納武單抗/阿特珠單抗/度伐利尤單抗/阿維魯單抗”“癌癥/癌/腫瘤/瘤/惡性腫瘤”“栓塞/血栓栓塞/靜脈血栓栓塞/肺栓塞/栓塞和血栓形成/血栓形成/靜脈血栓形成/栓子/血栓栓塞事件/深靜脈血栓形成/VTE/PE/DVT”“風險因素/危險因素/影響因素/相關因素/預測因素”。檢索時限為建庫至2022年5月7日,同時追溯納入研究的參考文獻及相關系統(tǒng)評價的納入文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1)研究對象:ICI治療的腫瘤病人,年齡≥18歲;2)研究內容:ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素或預測因素;3)結局指標:經多普勒超聲或計算機斷層掃描(CT)等影像學檢查確認是否發(fā)生VTE;4)研究類型:隊列研究或病例對照研究,語種為中文或英文。

1.2.2 排除標準

1)重復發(fā)表的文獻;2)只有摘要發(fā)表或無法獲取全文的文獻;3)原始研究中數(shù)據(jù)無法轉換和利用的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究員獨立檢索文獻,相互核對檢索結果,將獲得文獻導入EndNote軟件。2名研究者參照納入和排除標準閱讀標題和摘要進行初篩,再閱讀全文進一步篩選,對納入文獻有異議時,討論決定或咨詢第3方意見。確定納入文獻后按統(tǒng)一的資料收集表獨立提取數(shù)據(jù),提取內容包括作者信息、發(fā)表時間、研究類型、樣本量、VTE發(fā)生率、診斷方法、腫瘤類型、ICI種類、危險因素,資料提取完成后,2名研究者交叉核對提取結果。

1.4 文獻質量評價

由2名研究者獨立根據(jù)紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[9]對納入文獻進行質量評價。該量表分為2個部分,分別適用于評價隊列研究和病例對照研究,研究對象選擇、組間可比性、結果或暴露因素測量3個部分,總分為9分,0～5分為低質量研究,6～9分為高質量研究。評價完成后,由2名研究者交叉核對評價結果,結果不一致者通過協(xié)商或咨詢第3方協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件對納入研究數(shù)據(jù)進行分析。本研究納入研究的結局指標均為二分類變量,提取出ICI治療腫瘤病人發(fā)生VTE組和無VTE組的相關危險因素病人例數(shù)和對應總例數(shù),以比值比(OR值)為效應指標,采用95%置信區(qū)間(95%CI)進行區(qū)間估計。通過I2判斷各研究間的異質性大小,若P≥0.1,I2≤50%,可認為研究間異質性較小,可接受,選用固定效應模型;若P<0.1,I2>50%,表示研究間異質性較大,采用敏感性分析異質性來源,計算排除導致異質性的研究后合并效應量,若異質性仍較大,則選用隨機效應模型。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。當危險因素納入研究過少或無法合并效應量時,僅作描述性評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過數(shù)據(jù)庫檢索共獲得889篇文獻,其中英文文獻877篇,中文文獻12篇。剔除重復文獻后獲得731篇,閱讀標題和摘要后獲得文獻15篇,閱讀全文后排除結局指標不符、無可用數(shù)據(jù)和無法獲取全文的6篇,追溯納入研究的參考文獻獲得符合納入和排除標準的文獻1篇,最終納入10篇文獻[10-19]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

納入的10篇文獻均為回顧性隊列研究,合計樣本量為7 831例。10篇文獻NOS評分為5～8分,其中6篇評分≥7分,納入研究質量較高。納入文獻的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 年齡<65歲

3項研究[12,16,18]表明年齡<65歲與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.72,I2=0%,異質性可接受,故采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.08,95%CI(0.63,1.85),P=0.77]。

2.3.2 女性

納入分析的9項研究[10-13,15-19]報道了女性與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.42,I2=2%,異質性可接受,故采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,女性是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.17,95%CI(1.02,1.36),P=0.03]。見圖2。

圖2 女性與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE關系的Meta分析森林圖

2.3.3 VTE病史

7項研究[10-14,18-19]報道了既往VTE病史與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.76,I2=0%,異質性可接受,故采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,VTE病史是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.52,95%CI(1.18,1.97),P=0.001]。見圖3。

圖3 VTE病史與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE關系的Meta分析森林圖

2.3.4 腫瘤轉移

7項研究[11-15,18-19]報道了腫瘤轉移與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.25,I2=24%,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,腫瘤轉移是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.24,95%CI(1.63,3.07),P<0.000 01]。見圖4。

圖4 腫瘤轉移與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE關系的Meta分析

2.3.5 黑色素瘤

5項研究[10,12,14,16,18]報道了黑色素瘤與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.12,I2=46%,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,黑色素瘤不是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.79,95%CI(0.61,1.02),P=0.07]。

2.3.6 冠心病病史

2項研究[10-11]報道了冠心病病史與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.007,I2=86%,異質性較大,采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示,冠心病史與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE并無相關關系,差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.15,95%CI(0.27,4.95),P=0.85]。

2.3.7 高血壓病史

3項研究[10,16,19]報道了高血壓病史與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.71,I2=0%,故采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,高血壓病史與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE并無相關關系,差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.01,95%CI(0.80,1.28),P=0.94]。

2.3.8 ICI治療后的后續(xù)全身治療

2項研究[18-19]報道了ICI治療后的后續(xù)全身治療與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.84,I2=0%,故采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,ICI治療后的后續(xù)全身治療是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.69,95%CI(1.65,4.39),P<0.000 1]。

2.3.9 ICI治療開始時使用抗凝藥物

納入分析的6項研究[10-13,18-19]報道了ICI治療開始時使用抗凝藥物與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.09,I2=48%,異質性較大,敏感性分析刪除Sussman等[11]的研究后,異質性I2下降至0%,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,ICI治療開始時使用抗凝藥物不是危險因素,差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.02,95%CI(0.74,1.40),P=0.91]。

2.3.10 雙ICI治療

7項研究[10-12,14-15,18-19]報道了雙ICI治療與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.04,I2=55%,異質性較大,經敏感性分析,刪除引起異質性的1篇研究[18]后異質性降低,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.12,95%CI(0.80,1.58),P=0.50]。

2.3.11 Khorana評分

4項研究[10-11,16-17]中報告了Khorana 評分≥1與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.006,I2=76%,異質性較大,經敏感性分析,刪除Guven等[16-17]的研究后,異質性I2下降至0,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.26,95%CI(0.95,1.66),P=0.11]。

2.3.12 ECOG評分

2項研究[16,19]中報告了ECOG評分≥1分與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.03,I2=79%,采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示,差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.49,95%CI(0.40,5.61),P=0.55]。另外,3項研究[13,18-19]報告了ECOG評分≥2分與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。經異質性檢驗,P=0.22,I2=35%,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.77,95%CI(0.47,1.27),P=0.31]。

2.4 描述性分析結果

本研究發(fā)現(xiàn)多個因素的數(shù)據(jù)難以合并或研究數(shù)量過少,僅進行描述性分析。Alma等[13]指出較高的BMI與發(fā)生VTE呈正相關[OR=1.07,95%CI(1.01,1.14),P=0.02];Deschênes-Simard等[19]通過分析發(fā)現(xiàn),在ICI治療后12月內,PD L1表達≥1%、現(xiàn)在吸煙以及從診斷到首次ICI治療時間<12個月與VTE發(fā)生的高風險有關。

3 討論

3.1 ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素

3.1.1 一般因素

本研究顯示,女性是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的獨立危險因素。2項研究[20-21]表明,女性因特殊的盆腔解剖結構、雌/孕激素分泌以及特有的婦科惡性腫瘤,或妊娠等特殊情況,靜脈壁較薄且易受損,釋放各種細胞因子并啟動內外源性凝血途徑,同時血流量增大,導致靜脈血流瘀滯、血液高凝狀態(tài)等血流動力學的改變,促進靜脈血栓形成,與本研究結論一致。Deschênes-Simard等[19]的研究沒有給出各組發(fā)生VTE的數(shù)量,只有總數(shù),但卻指出年齡<65歲是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,分析原因可能是較年輕的病人具有更強的免疫炎性反應,這與以往研究得出的高齡是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素的結論[22-23]相矛盾。因此,在ICI治療病人中,年齡對VTE的影響有待進一步探討。

3.1.2 疾病因素

既往VTE病史、腫瘤轉移是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,使VTE的發(fā)生風險分別增加1.52倍和2.24倍。VTE病史在腦卒中病人[24]、ICU病人[25]中證實是并發(fā)VTE的危險因素,本研究也顯示VTE病史是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,建議醫(yī)護人員在評估時,不僅要重視既往VTE史的病人,還應對高危VTE病人定期重復評估,防止VTE復發(fā)。2項研究[26-27]顯示,VTE的發(fā)生率隨著癌癥分期的進展而增加,晚期遠處轉移病人的VTE風險更高,這在本研究中得到了證實。隨著腫瘤細胞擴散,對血管組織的侵襲程度加深,同時促凝血因子生成增多,進而導致血液處于高凝狀態(tài),誘發(fā)靜脈血栓形成。

3.1.3 治療因素

本研究顯示,ICI治療后的后續(xù)全身治療能夠使ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的發(fā)生風險增加2.69倍。ICI后的全身治療包括化療、靶向治療/酪氨酸激酶抑制劑、放療等姑息性治療,隨著生存時間的推移,部分病人腫瘤進展并輔以姑息性治療,兩者因素共同促進了這一時期VTE的形成。此外,VTE作為可能的irAEs可發(fā)生在用藥的任何時期,甚至是停藥后[28]。因此,在ICI治療階段以及停藥后全身治療期間應充分警惕遲發(fā)性VTE的發(fā)生。鑒于報告兩者之間關系的研究數(shù)量有限,本研究僅納入2項研究進行Meta分析,今后需進一步研究證明。聯(lián)合免疫療法正在成為各種晚期腫瘤的治療標準,有證據(jù)顯示,相比于ICI單藥治療,接受聯(lián)合免疫療法的NSCLC病人VTE發(fā)生風險更高,這與聯(lián)合免疫療法增加irAEs的發(fā)生率一致[5]。但本研究并未發(fā)現(xiàn)雙ICI治療對VTE發(fā)生率的影響,這可能與雙ICI、ICI+化療、ICI+靶向治療等聯(lián)合方案之間的差異有關,將來可進一步擴大樣本分類比較。

3.1.4 其他因素

既往研究表明,較差的體能狀態(tài)(EOCG-PS)與VTE風險增加有關[29]。病人體能狀態(tài)差,臥床時間延長,下肢靜脈血液回流減慢,血液滯緩,從而誘發(fā)VTE。但分析結果未能證實這一點,可能與納入的研究數(shù)量較少有關。PD L1表達陽性在本研究中被認為與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE有關,PD L1表達陽性往往提示有積極的ICI治療與抗腫瘤免疫系統(tǒng)激活,同時意味著免疫炎性反應的增強,炎癥介質觸發(fā)凝血系統(tǒng),釋放更多凝血因子,從而促進VTE的發(fā)展[19]。然而,本研究因相關研究數(shù)量少未進行Meta分析,未來可深入探討不同程度的PD L1表達與ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的關系。另外,有學者探究預測ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的新生物標志物,因樣本量限制,僅得出前髓系抑制細胞、白細胞介素8和可溶性血管細胞黏附分子1為潛在的生物標志物[15],后期需開展相關研究以確定可能從血栓預防中受益的ICI治療病人。

3.2 ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素不全面

近年來,國內外關于腫瘤病人并發(fā)VTE危險因素的系統(tǒng)評價主要聚焦于某一類型的腫瘤、手術或化療病人,分析結果包括一般因素、疾病因素、治療因素等,除此之外,較多研究中還涉及相關實驗室指標,如D-二聚體、血小板水平以及C125水平等[21,30-31]。D-二聚體是纖溶蛋白降解后的最終產物,是反映機體凝血及纖溶的分子標志物,對于診斷VTE和判斷預后具有一定價值[32]。血小板在整個凝血過程中極為重要,無論是腫瘤本身還是治療手段,都可能導致血小板水平升高、血小板黏附聚集,促進血液高凝狀態(tài),增加VTE的發(fā)生風險。然而,本Meta分析納入研究均為回顧性,大部分研究者因實驗室指標數(shù)據(jù)不完整未進行分析,今后研究需進一步完善。

3.3 局限性

本研究中納入文獻均來源于西方國家,且多為單中心回顧性研究,研究之間樣本量、病人群體異質性較大。分析過程中還發(fā)現(xiàn),部分高危因素因數(shù)據(jù)缺乏或者劃分標準不一致,無法合并分析,研究結果缺乏完整性;少數(shù)因素僅納入2篇文獻,需進一步驗證結果的可靠性和真實性;缺少實驗室指標和生物標志物對ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE影響的研究。此外,本研究有2項研究無法獲取全文,最終納入文獻較少,無法繪制漏斗圖,研究結果可能存在發(fā)表偏倚。

4 小結

本研究顯示女性、既往VTE病史、腫瘤轉移以及ICI治療后的后續(xù)全身治療是ICI治療腫瘤病人并發(fā)VTE的危險因素,臨床醫(yī)護人員應注意識別此類高危病人。同時,相關原始研究數(shù)量較少,質量不一,多項因素的證據(jù)尚不充分,亟待更多高質量多中心的前瞻性研究加以驗證和完善,在考慮VTE傳統(tǒng)風險因素和ICI相關不良反應事件風險因素的基礎上,為ICI治療腫瘤病人建立統(tǒng)一的血栓風險評估標準。