魯旭柯 楊福燕 劉雨辰 武夢(mèng)夢(mèng)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism, SHPT)是慢性腎臟病(chronic kidney diseases, CKD)患者常見的并發(fā)癥,患病率高達(dá)70%,可引起鈣磷失衡、骨轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)疾病、血管及軟組織的鈣化、心腦血管疾病發(fā)生率和病死率升高,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。因此,SHPT的早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療就顯得尤為重要。目前,SHPT的藥物治療主要包括鈣敏感受體激動(dòng)劑(西那卡塞)、活性維生素D類似物(骨化三醇、帕立骨化醇)等[2]。本研究通過比較帕立骨化醇與西那卡塞治療SHPT的療效和安全性,為維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)伴SHPT患者的治療提供了新的思路和理論依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.研究對(duì)象:前瞻性選取2020年9月～2021年9月于新鄉(xiāng)市血液凈化中心(隸屬于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院)行MHD伴SHPT的患者50例。采取單盲設(shè)計(jì)和隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為觀察組和對(duì)照組,每組各25例。納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)指南中的SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];②規(guī)律血液透析6個(gè)月以上,600pg/ml<全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)<2000pg/ml;③年齡≥18歲;④每周行高通量血液透析3次,每次4h,透析液鈣濃度為1.5mmol/L;⑤血鈣水平為2.1～2.5mmol/L,血磷水平為0.81～2.45mmol/L,鈣磷乘積<65mg2/dl2;⑥治療前2周停用活性維生素D及其類似物、擬鈣劑等影響iPTH水平的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):①原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及甲狀旁腺超聲提示甲狀旁腺腺瘤患者;②嚴(yán)重的心腦血管疾病(如大面積腦梗死、腦出血,嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死等)患者;③合并嚴(yán)重感染、結(jié)核、惡性腫瘤、精神及神經(jīng)疾病等;④消化道嚴(yán)重潰瘍、出血患者;⑤對(duì)本研究藥物過敏的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):①治療期間持續(xù)iPTH<150pg/ml或較治療前升高,經(jīng)藥物調(diào)整無效者;②嚴(yán)重高鈣血癥或低鈣血癥出現(xiàn)癥狀者;③治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐、過敏等不良反應(yīng);④用藥期間因患者原因更改治療計(jì)劃。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理學(xué)審批號(hào):2020(006)],經(jīng)患者知情同意并簽署書面知情同意書。

2.研究方法:所有患者均行高通量血液透析,采用尼普洛透析機(jī)(NCU-18、日本、尼普洛株式會(huì)社生產(chǎn)),威高日機(jī)裝血液透析機(jī)[DBB-27C、中日合資、威高日機(jī)裝(威海)透析機(jī)器有限公司],血流量250～300ml/min,透析液流量500ml/min,每次4h,每周3次。同時(shí)給予低磷飲食及對(duì)癥處理(控制血壓、血糖,糾正貧血等),治療前均采用高頻彩超行甲狀旁腺超聲檢查,藥物劑量調(diào)整根據(jù)上一次透析前iPTH及血鈣、血磷水平進(jìn)行調(diào)整,iPTH下降幅度根據(jù)上一次iPTH水平計(jì)算,病情變化時(shí)可隨時(shí)調(diào)整,持續(xù)治療6個(gè)月。觀察組患者給予帕立骨化醇注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字:H20183043,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,1ml:5微克/支),起始劑量5微克/次,透析結(jié)束前半小時(shí)經(jīng)透析管路注射,3次/周。帕立骨化醇用藥調(diào)整方案:①減少原劑量的50%:iPTH水平下降幅度>50%或單次iPTH水平<150pg/ml,或血鈣>2.6mmol/L,或鈣磷乘積≥65mg2/dl2;②維持原劑量:不滿足減少劑量或增加劑量的條件;③增加原劑量的50%:iPTH水平下降幅度<30%或iPTH水平≥300 pg/ml,且血鈣≤2.6mmol/L、鈣磷乘積<65mg2/dl2。對(duì)照組患者給予鹽酸西那卡塞片[國(guó)藥準(zhǔn)字J20140122,協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國(guó))制藥有限公司,25mg/片],起始劑量25mg/d,最大劑量75mg/d。西那卡塞用藥調(diào)整方案:①減少劑量,每次25mg,調(diào)整間隔≥4周:iPTH水平下降幅度>50%或單次iPTH水平<150pg/ml,或血鈣<1.88mmol/L;②維持原劑量:不滿足減少劑量或增加劑量的條件;③增加劑量,每次25mg,調(diào)整間隔≥4周:iPTH水平下降幅度<30%,且血鈣>2.1mmol/L。

3.檢測(cè)指標(biāo):入組患者在透析前留取空腹靜脈血,采用BC-20全自動(dòng)血細(xì)胞形態(tài)分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測(cè)血紅蛋白(hemoglobin, HGB)(比色法),ZY-1200全自動(dòng)生化分析儀(上海科華生物工程股份有限公司)檢測(cè)血鈣(偶氮胂Ⅲ法)、血磷(紫外直接法)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)(AMP緩沖液法)、血清白蛋白(albumin, ALB)(溴甲酚綠法)及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)(免疫比濁法)水平,Cobas e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀(瑞士羅氏公司)檢測(cè)iPTH(自動(dòng)免疫分析法)水平,通過血鈣、血磷計(jì)算鈣磷乘積。

4.臨床療效:根據(jù)治療前后患者的血清iPTH水平變化幅度進(jìn)行藥物療效評(píng)估,其中iPTH水平下降超過原基礎(chǔ)水平75%為顯效;iPTH水平下降超過原基礎(chǔ)水平25%～75%為有效;iPTH水平下降未超過原基礎(chǔ)水平25%為無效[4]。總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

結(jié) 果

1.兩組患者的基線資料比較:觀察組1例治療期間自行改用西那卡塞,退出研究;對(duì)照組1例患者自行停藥,2例因嚴(yán)重低鈣血癥導(dǎo)致下肢抽搐,經(jīng)藥物減量調(diào)整無效,共3例退出研究。結(jié)果顯示,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.兩組患者的臨床療效比較:詳見表2(χ2=8.270,P=0.016)。

表2 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

3.兩組患者治療前后iPTH、ALP水平比較:治療后1、3、6個(gè)月,兩組患者的iPTH、ALP水平均較治療前顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);觀察組患者的iPTH水平在治療后3、6個(gè)月較對(duì)照組下降明顯,ALP水平在治療后1、3、6個(gè)月較對(duì)照組下降明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表3 兩組患者治療前后iPTH、ALP水平比較

4.兩組患者治療前后血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較:觀察組血磷和鈣磷乘積較治療期間相對(duì)平穩(wěn),與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);血鈣在治療后3、6個(gè)月較治療前升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前比較,對(duì)照組血鈣在治療后3、6個(gè)月顯著下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);血磷及鈣磷乘積在治療后1、3、6個(gè)月明顯下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組血鈣、血磷及鈣磷乘積在治療后1、3、6個(gè)月較觀察組下降明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表4)。

表4 兩組患者治療前后血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較

5.兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較:治療期間,觀察組患者發(fā)生高鈣血癥1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.17%;對(duì)照組患者出現(xiàn)惡心1例,輕度嘔吐1例,低鈣血癥1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為13.64%;兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.378,P=0.539)。

結(jié) 果

SHPT是慢性腎臟病MHD患者常見的并發(fā)癥之一,它所導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝紊亂是MHD患者死亡的主要危險(xiǎn)因素,同時(shí)高iPTH水平也增加了患者心、腦血管疾病的發(fā)生率,嚴(yán)重威脅了MHD患者的生命健康[5, 6]。因此,SHPT患者治療的主要目標(biāo)是降低iPTH水平、糾正礦物質(zhì)及骨代謝紊亂[7]。

骨化三醇是較早應(yīng)用于治療MHD患者SHPT的維生素D受體激動(dòng)劑,可直接作用于甲狀旁腺、胃腸道及骨骼等處的維生素D受體,有抑制iPTH合成和分泌的作用,但易引起血鈣、血磷升高限制了其臨床應(yīng)用[8]。帕立骨化醇為近年來新上市的維生素D受體激動(dòng)劑,作用與骨化三醇相似,本研究結(jié)果顯示其可有效降低iPTH、ALP水平,并可保持治療前后血磷水平及鈣磷乘積相對(duì)平穩(wěn),血鈣在治療6個(gè)月后雖較治療前升高,但均未超過2.5mmol/L,與文獻(xiàn)報(bào)道相似[9～11]?？紤]與帕立骨化醇對(duì)胃腸道及骨骼等處的維生素D受體影響較小,減少了飲食中的鈣磷吸收及骨骼中的鈣磷入血有關(guān)[12]。本研究中僅1例發(fā)生高鈣血癥(血鈣>2.75mmol/L),發(fā)生率為4.17%,且經(jīng)藥物劑量調(diào)整后恢復(fù)正常,與文獻(xiàn)報(bào)道相似[13]。提示合理應(yīng)用帕立骨化醇能夠穩(wěn)定血鈣,減少了高鈣血癥以及轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生,保證了治療的可持續(xù)性[14]。

活性維生素D及其類似物雖應(yīng)用廣泛,但部分患者可對(duì)其產(chǎn)生耐藥性[15]。西那卡塞可通過提高甲狀旁腺細(xì)胞上的鈣敏感受體對(duì)細(xì)胞外鈣離子的敏感度,從而抑制iPTH的合成及分泌,降低血鈣、血磷水平,改善骨代謝[16]。本研究結(jié)果顯示,西那卡塞可有效降低患者的iPTH、ALP、血鈣、血磷水平及鈣磷乘積,避免了高鈣血癥、高磷血癥的發(fā)生,降低了血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn),這與Geoffrey等[17]的研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn),西那卡塞易出現(xiàn)低鈣血癥、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[16]。本研究中對(duì)照組患者出現(xiàn)低鈣血癥1例,惡心1例,輕度嘔吐1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為13.64%,且有2例因嚴(yán)重低鈣血癥出現(xiàn)下肢抽搐而退出,提示長(zhǎng)期口服西那卡塞可能增加低鈣血癥、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此,對(duì)于合并低鈣血癥、消化道疾病的患者,應(yīng)慎用西那卡塞。

此外,本研究發(fā)現(xiàn),治療6個(gè)月后,觀察組患者的有效率高于對(duì)照組(P<0.05),并且在降低iPTH、ALP水平方面更突出。帕立骨化醇為透析時(shí)經(jīng)透析管路推注,可規(guī)律用藥,生物利用率較高,而西那卡塞為口服藥,受胃腸功能及患者依從性影響較大;且西那卡塞主要與血漿蛋白結(jié)合,低蛋白血癥、貧血等均可能導(dǎo)致其利用率降低等[18]。國(guó)外的一項(xiàng)回顧性分析(1268例SHPT患者,隨訪12個(gè)月)顯示,41.1%的患者在接受西那卡塞治療后iPTH水平仍高于KDIGO指南目標(biāo)范圍,表現(xiàn)出對(duì)西那卡塞的低反應(yīng)性和不敏感,提示本組療效差的患者可能有一部分人存在對(duì)西那卡塞不敏感[19]。

ALP能夠反映破骨細(xì)胞活性,SHPT患者常伴有ALP水平升高[13]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者的ALP水平均隨iPTH水平下降而下降,且觀察組更明顯,提示兩種藥物可能減少M(fèi)HD患者的骨質(zhì)破壞,降低骨折的發(fā)生率[11, 20]。另外,長(zhǎng)期的高血磷、高血鈣不僅是患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,也會(huì)增加患者心血管病死率和全因病死率[21]。治療期間,對(duì)照組的血鈣、血磷水平及鈣磷乘積顯著低于觀察組,提示西那卡塞降低血鈣、血磷的作用優(yōu)于帕立骨化醇。盡管帕立骨化醇對(duì)腸道和骨骼的影響僅為骨化三醇的1/10,但仍有發(fā)生高血鈣、高血磷的風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此,對(duì)于高血鈣、高血磷的SHPT患者仍不建議使用帕立骨化醇。

本研究尚有以下局限性:①單中心研究;②樣本量偏小,抽樣誤差大,需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量予以驗(yàn)證;③研究時(shí)間較短,無法觀察患者長(zhǎng)期獲益情況。

綜上所述,帕立骨化醇、西那卡塞均能夠有效降低MHD伴SHPT患者的iPTH、ALP水平,且帕立骨化醇療效優(yōu)于西那卡塞,但西那卡塞在降低血清鈣、磷及鈣磷乘積方面優(yōu)于帕立骨化醇。