張楠楠 李佳慧 李小杰 孫玉潔 劉業(yè)松 趙萌 趙仕琪

盡管在過去的十年中,世界各個(gè)國家腦卒中的發(fā)病率平均有所下降,但腦卒中相關(guān)殘疾的全球負(fù)擔(dān)比例卻在上升[1-3]。抗血小板聚集藥物廣泛的臨床使用是治療缺血性腦卒中和/或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)二級(jí)預(yù)防的基石。由于大多數(shù)缺血性腦卒中患者源于“非心源性栓塞”,因此抗血小板聚集藥物在缺血性腦血管性疾病患者的二級(jí)預(yù)防中起著重要關(guān)鍵作用[4-6]。在傳統(tǒng)意義上,阿司匹林是TIA/缺血性腦卒中后二級(jí)預(yù)防最常用的一種抗血小板聚集藥物,但在所有缺血性腦卒中患者的亞組中,尤其是并存在于缺血性心臟病(IHD)的亞組患者中,氯吡格雷的治療效果可能優(yōu)于阿司匹林。一些研究人員將抗血小板藥物的這種個(gè)體差異解釋為“阿司匹林/氯吡格雷抵抗”[7,8]。因此,有必要通過適當(dāng)?shù)呐R床基因多態(tài)性檢測方法來準(zhǔn)確預(yù)測阿司匹林/氯吡格雷的臨床療效,以指導(dǎo)缺血性腦卒中的精準(zhǔn)治療[9,10]。筆者發(fā)現(xiàn)對(duì)于TIA/缺血性腦卒中患者個(gè)體的最佳二級(jí)預(yù)防抗血小板方案尚未完全統(tǒng)一,而臨床有效性相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室測試,可能會(huì)幫助制定個(gè)體化抗血小板藥物治療方案。本文通過基因多態(tài)性測試平臺(tái)對(duì)藥物反應(yīng)性進(jìn)行綜合評(píng)估,探討是否能降低缺血性腦卒中患者再發(fā)腦血管病風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后,從而增強(qiáng)TIA/缺血性腦卒中后的二級(jí)預(yù)防效果,減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科入住的缺血性腦卒中患者200例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者年齡≥18歲;(2)具有缺血性腦卒中相應(yīng)臨床癥狀和體征,同時(shí)經(jīng)顱腦CT或MRI影像學(xué)檢查證實(shí),該診斷納入標(biāo)準(zhǔn)與《中國缺血性腦卒中診療指南2014》標(biāo)準(zhǔn)符合。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者年齡<18歲;(2)患者有嚴(yán)重心房或心室震顫病史或心電圖和(或)心電Holter提示心房顫動(dòng)或具有陣發(fā)性心房顫動(dòng)的心臟缺血性或心腦血管疾病者、既往具有嚴(yán)重心臟病或心臟瓣膜病史或經(jīng)心臟瓣膜彩超成像檢查發(fā)現(xiàn)存在心臟瓣膜疾病或具有類風(fēng)濕性嚴(yán)重心臟病或瓣膜急性病變的患者、缺血性腦卒中發(fā)生機(jī)制為心源性腦栓塞的患者;(3)具有出血性腦卒中患者;(4)長期接受免疫抑制性試劑或低濃度分子肝素類等抗凝血類藥物聯(lián)合治療心臟缺血性或心腦血管疾病患者、服用可能影響人體基因多態(tài)性的活性類抗炎藥物、對(duì)阿司匹林等其他非甾體類抗炎藥物藥品過敏、有嚴(yán)重出血活動(dòng)傾向、血液系統(tǒng)疾病、消化性潰瘍癥等病史的患者;(5)急慢性心臟缺血性或心腦血管疾病患者合并嚴(yán)重感染性心臟疾病以及嚴(yán)重心、肝、腎等多功能臟器及心力衰竭病的患者;(6)合并惡性腫瘤、癲癇、自身細(xì)胞免疫抑制性疾病的患者?；颊邔?duì)本文的研究均已知情同意,符合醫(yī)學(xué)倫理程序。隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組100例。

1.2 方法 2組同時(shí)予以調(diào)脂、降壓、降糖及改善生活方式等干預(yù)。

1.2.1 對(duì)照組采用《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》中推薦的方案,即阿司匹林(100 mg/d)或氯吡格雷(75 m/d)單藥均可以作為首選抗血小板治療藥物,故隨機(jī)或根據(jù)患者及家屬意愿選擇阿司匹林(100 mg,1次/d)或氯吡格雷(75 mg,1次/d)抗血小板治療。另外,對(duì)于高?；颊呤走x藥物為氯吡格雷,無須進(jìn)行基因檢測。

1.2.2 試驗(yàn)組基因檢測方法及2組患者的藥物選擇:采用基因醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室Q-PCR檢測方法,檢測位點(diǎn)為:GPIIIa、PTGSI、GP1BA、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17,通過基因檢測后推薦的藥物治療,如阿司匹林和氯吡格雷基因檢測結(jié)果顯示無基因突變或等位基因缺失者,提示2種抗血小板藥物均沒有抵抗,則依據(jù)目前指南中推薦的用藥方法隨機(jī)選用阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司) 100 mg,1次/d,氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司75 mg, 1次/d]抗血小板治療;如阿司匹林基因檢測提示基因突變或等位基因缺失,而氯吡格雷檢測結(jié)果未顯示突變,提示阿司匹林抵抗或出血可能性大,而氯吡格雷沒有抵抗,則選用氯吡格雷75 mg,1次/d抗血小板治療;如檢測結(jié)果提示氯吡格雷基因突變或等位基因缺失,而阿司匹林未檢出突變者,提示有氯吡格雷抵抗,而阿司匹林無抵抗,則選用阿司匹林100 mg,口服,1次/d,抗血小板治療;如基因檢測顯示阿司匹林和氯吡格雷均存在基因突變或等位基因缺失者,提示阿司匹林及氯吡格雷均有抵抗,更換為替格瑞洛90 mg,2次/d[7,8]。

1.3 觀察指標(biāo) (1)主要終點(diǎn)事件:心肌梗死、心力衰竭、冠脈介入治療、不穩(wěn)定型心絞痛、致死性或非致死性缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、血管性死亡。(2)次要終點(diǎn)事件:消化道出血、無法耐受的消化道不適癥狀(如腹瀉、腹痛、腹脹等)、出血性卒中、持續(xù)性血尿、持續(xù)性鼻出血。(3)于治療后3、6、12個(gè)月各記錄1次,包括詢問各終點(diǎn)事件的具體過程和具體時(shí)間,隨訪期為12個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 2組患者性別、年齡、NIHSS評(píng)分分?jǐn)?shù)、MRS評(píng)分分?jǐn)?shù)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平及相關(guān)數(shù)據(jù)與是否合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和(或)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄、和(或)外周動(dòng)脈血管狹窄、合并高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=100,例(%)

2.2 隨訪數(shù)據(jù) 試驗(yàn)組的致死性或非致死性缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭、冠脈介入治療、血管性死亡等主要終點(diǎn)事件和出血性腦卒中、消化道出血、難以忍受的消化道不適癥狀(如腹瀉、腹痛、腹脹等)、持續(xù)性血尿、持續(xù)性鼻衄等次要終點(diǎn)事件在3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組終點(diǎn)事件比較 n=100,例(%)

3 討論

腦卒中的主要危險(xiǎn)因素包括高血壓病、肥胖、高膽固醇血癥、冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病、吸煙、心房顫動(dòng)和缺乏身體活動(dòng)。由腦動(dòng)脈阻塞引起的缺血性卒中患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高。根據(jù)資料顯示,10%～20%的患者在第一次腦卒中后的3個(gè)月內(nèi)再次發(fā)生腦卒中事件,因此,腦卒中的二級(jí)預(yù)防對(duì)于減輕疾病負(fù)擔(dān)非常重要[8,9]。血小板聚集是動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵,可引起缺血性腦卒中或急性冠狀動(dòng)脈綜合征等血栓性事件,用于評(píng)估基因多態(tài)性和血小板功能反應(yīng)性。血小板聚集的個(gè)體差異已有報(bào)道,血小板聚集的差異可以解釋個(gè)體之間缺血性心腦血管病的發(fā)病率和預(yù)后的差異[10,11]?；谘“寰哂姓掣?、激活和聚集功能,抗血小板聚集治療是缺血性腦卒中或TIA患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。根據(jù)藥物作用于血小板形成環(huán)節(jié)的不同,抗血小板藥物可分為影響血小板代謝酶、拮抗二磷酸腺苷(ADP)和拮抗血小板表面糖蛋白(GP)受體。阿司匹林可降低復(fù)發(fā)性缺血事件的風(fēng)險(xiǎn),在心腦血管病領(lǐng)域?qū)︻A(yù)防起著主要作用。由于腦卒中指南的更新,這種藥物也越來越多地用于缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防[12]。在非栓塞性缺血性腦卒中患者中,氯吡格雷可作為一種與阿司匹林合理且等效的單藥抗血小板療法,或在輕型缺血性腦卒中或TIA 后與阿司匹林聯(lián)合用于高?；颊叩碾p重抗血小板治療,預(yù)防缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)。然而,對(duì)于不同受試者對(duì)抗血小板的抑制率的作用可能是有限的和可變的。這種現(xiàn)象由多種因素引起,可能導(dǎo)致抗血小板藥物反應(yīng)性降低,限制藥物的治療效果,未能實(shí)現(xiàn)藥物反應(yīng)被稱為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗。因此,各種檢測方法用于評(píng)估基因多態(tài)性以更好的達(dá)到抗血小板聚集目的的治療效果。不僅可以檢測到是否存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象,還可以估計(jì)血小板抑制的水平,從而可以評(píng)估治療的有效性及安全性。對(duì)于對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性至關(guān)重要的缺血性腦卒中患者來說,這是極其重要的。缺血性腦卒中患者的氯吡格雷抵抗是一種普遍且重要的現(xiàn)象,具有多因素背景。氯吡格雷對(duì)卒中的臨床過程有更加負(fù)面的影響,可以導(dǎo)致早期疾病的惡化或遠(yuǎn)期的預(yù)后不良,增加缺血性腦血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。這突出了有效抗血小板治療預(yù)防卒中發(fā)生的重要性,以及基因多態(tài)性監(jiān)測在識(shí)別對(duì)于抗血小板藥物無反應(yīng)者和支持個(gè)性化治療及改進(jìn)治療方面日益重要的作用。已經(jīng)確定了特別有發(fā)生氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)的缺血性卒中患者的特定特征,這些特征應(yīng)被考慮并用作血小板反應(yīng)性檢測的指標(biāo),以確?？寡“逯委煹淖畲蟑熜13,14]。

相關(guān)研究表明,缺血性腦卒中后恢復(fù)期患者對(duì)血小板激動(dòng)劑的敏感性增加[13]。血小板反應(yīng)性升高和纖維蛋白原水平升高可能是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成強(qiáng)化的原因,并且可能是導(dǎo)致缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)制之一。因此,缺血性腦卒中后的患者需要更好的預(yù)防治療[15],本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者在3、6、12個(gè)月內(nèi)終點(diǎn)事件的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組 (P<0.05),分析原因可能為根據(jù)基因檢測結(jié)果選用的藥物治療比單純依靠指南推薦的用藥可以更有針對(duì)性,可以更有效地控制病情發(fā)展,達(dá)到更好的治療效果。但我們的研究有幾個(gè)局限性,由于樣本量小,我們可能低估了組間的差異;其次,我們無法通過基因分析來解釋健康人群和患者對(duì)血小板激活反應(yīng)的差異;我們沒有研究遺傳變異情況。另外,有研究表明,心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防,不排除抗血小板藥物對(duì)臨床結(jié)果的性別特異性影響[16];不同血管床中血小板功能、血管因素和凝血機(jī)制的差異,部分與激素狀態(tài)有關(guān),盡管缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)。對(duì)于心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防,雖然抗血小板藥物的療效沒有顯著的性別相關(guān)差異,但在治療女性患者時(shí)應(yīng)特別注意年齡、腎功能、體重和劑量策略,以優(yōu)化獲益并盡量減少出血并發(fā)癥。由于使用抗血小板藥物評(píng)估心血管結(jié)局的隨機(jī)試驗(yàn)中女性的平均百分比在過去 20 年中沒有變化(30%),因此迫切需要在此類試驗(yàn)中納入更多女性,以產(chǎn)生強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)關(guān)于該主題的建議。

綜上所述,阿司匹林和氯吡格雷為我國目前臨床較為常用的抗血小板聚集藥物,通常會(huì)被臨床醫(yī)生選擇用于治療高位缺血性腦卒中,而基因多態(tài)性檢測對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師在選擇藥物應(yīng)用方面有重要意義,可為基因檢測應(yīng)用于指導(dǎo)治療處于風(fēng)險(xiǎn)最大、治療窗最窄的缺血性腦卒中患者選擇抗血小板藥物方案提供理論依據(jù),更便于篩查有氯吡格雷及阿司匹林抵抗的高危人群,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)用藥,減少或避免臨床不良事件的發(fā)生,因此,具有重大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。