盧亞男 劉麗俊 劉曉燕 高宇 韓桂艷 李麗慧

近年來(lái),糖尿病患者因?yàn)槟挲g較大、炎性因子和高凝狀態(tài)、高血糖和潛在的并發(fā)癥(高血壓、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等因素)病死率顯著增加[1]。下肢動(dòng)脈粥樣硬化癥(flower extremity atherosclerotic disease,LEAD)是糖尿病危及生命的并發(fā)癥之一。LEAD及隨之而來(lái)的血管閉塞、壞疽及下肢截肢嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2,3]。然而LEAD起病隱匿,40%的患者無(wú)癥狀,間歇性跛行是下肢外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的標(biāo)志,但只有約10%的外周動(dòng)脈粥樣硬化患者出現(xiàn)間歇性跛行[2]。因此,早期識(shí)別和干預(yù)以延緩LEAD的進(jìn)展,可以有效降低上述嚴(yán)重后果的風(fēng)險(xiǎn)。在糖尿病患者中,長(zhǎng)期暴露于高血糖是發(fā)生大血管并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素。糖化血紅蛋白(HbA1c)已被廣泛用作血糖控制的標(biāo)志物。然而,最近發(fā)現(xiàn)HbA1c在血糖控制的整體評(píng)估方面是不夠的[4]。HbA1c反映了糖化的血清總白蛋白的百分比,由于糖基化的速度更快,白蛋白的周轉(zhuǎn)速度比血紅蛋白快,糖化白蛋白(GA)更能反映短期(2～3周)的血糖控制。有專家提出GA可作為HbA1c的補(bǔ)充或替代檢測(cè),特別是有腎臟合并癥、貧血或血紅蛋白疾病患者[5]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c 的半衰期為9 d,反映的是比GA 更短的血糖控制[6]。血糖波動(dòng)可能增加氧化應(yīng)激反應(yīng)和加重血管內(nèi)皮功能紊亂,GA/HbA1c 比值能反映血糖變異性和血糖波動(dòng)水平[6],進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)GA /HbA1c 比值與2型糖尿病(T2DM)視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)[7],但GA/HbA1c 比值和GA是否與 T2DM肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病相關(guān)的研究筆者所見較少。本研究探討T2DM患者GA/HbA1c比值和GA水平與 LEAD 風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年3月在我院住院的T2DM患者566例作為研究對(duì)象,其中男296例,女270例;年齡40～78歲,平均年齡(55.12±1.20)歲;平均病程(9.32±1.45)年。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書。根據(jù)是否合并LEAD分為T2DM未合并LEAD組(T2DM組)288例,T2DM合并LEAD組(T2DM+LEAD組)278例。2組患者的年齡、吸煙史比例、糖尿病病程、收縮壓、總膽固醇、腎小球?yàn)V過率、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化白蛋白(GA)、糖化白蛋白/糖化血紅蛋白(GA/HbA1c)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者性別比、BMI、舒張壓、HbA1c、空腹C肽、餐后2 h C肽、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 M(P25,P75)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):T2DM入選者均符合世界衛(wèi)生組織1999 年頒布的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn):①有多飲、多尿以及不明原因的體重下降癥狀,空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。②無(wú)典型癥狀,僅空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L,應(yīng)再重復(fù)測(cè)量1次,如仍達(dá)以上值者,可以確診為糖尿病;或者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11．1 mmol/L的患者,可以確診為糖尿病,患者有上述2項(xiàng)中的任意一項(xiàng)即可診斷為T2DM。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):患嚴(yán)重急慢性感染、嚴(yán)重肝腎疾病、心功能不全、惡性腫瘤、長(zhǎng)期臥床、重度阿爾茨海默癥等。

1.3 方法

1.3.1 指標(biāo)測(cè)定:收集患者一般資料,包括年齡、性別、吸煙史、病程,測(cè)量血壓、身高、體重,計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。同時(shí)空腹8 h后取靜脈血4 ml,離心機(jī)分離出血清,檢測(cè)血脂、腎功能、空腹血糖及餐后2 h血糖采用日立全自動(dòng)生化儀酶法,離子交換高能液體色譜法(日立TOSOH公司的 HLC-723G7全自動(dòng)HbA1c儀)測(cè)定HbA1c。檢測(cè)空腹及餐后2 h C肽水平羅氏全自動(dòng)免疫分析儀電化學(xué)發(fā)光法。

1.3.2 踝肱指數(shù)(ABI)檢查:患者取仰臥位,采用北京永安吉信科技有限公司生產(chǎn)的ES-100V3多普勒血流探測(cè)儀,檢查前患者排尿,平臥體位,四肢伸直,通過測(cè)量脛后動(dòng)脈或足背動(dòng)脈的收縮壓與雙側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓的最高值之比,取左右兩側(cè)ABI的低值。所有ABI檢查由同一專業(yè)技術(shù)人員檢查獲得。ABI<0.9,可診斷下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病。

1.3.3 雙下肢動(dòng)脈彩超:包括雙側(cè)股動(dòng)脈、股深動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈和腓動(dòng)脈。動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT) 測(cè)量為內(nèi)膜腔和中膜外膜之間的距離。下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊被定義為侵入動(dòng)脈管腔≥0.5 mm或超過周圍IMT值50%或IMT≥1.5 mm的局灶性病變?；颊咴谏鲜鋈魏蜗轮珓?dòng)脈節(jié)段出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或者狹窄,甚至閉塞可診斷下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件,非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析;多因素回歸分析采用非條件Logistic回歸分析,所有檢驗(yàn)均為雙側(cè),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GA和GA/HbA1c比值與各指標(biāo)之間相關(guān)性 GA/HbA1c比值與GA、病程和年齡呈正相關(guān)(r=0.547、0.255、0.344,P=0.000)。與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r=-0.228,P=0.000)。GA和空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c之間存在正相關(guān)(r= 0.302、0.572、0.611,P=0.000)。見表2。

表2 糖化白蛋白和GA/HbA1c比值與各指標(biāo)之間相關(guān)性

2.2 Logistic回歸分析 把年齡、吸煙史、糖尿病病程、收縮壓、總膽固醇、腎小球?yàn)V過率、空腹血糖、餐后2 h血糖、GA、GA/HbA1c作為自變量,T2DM患者是否合并LEAD為應(yīng)變量進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)高齡、有吸煙史、病程、總膽固醇、餐后2 h血糖、GA、GA/HbA1c比值是T2DM合并下肢動(dòng)脈粥樣硬化癥的危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 T2DM下肢動(dòng)脈粥樣硬化癥影響因素Logistic回歸分析

3 討論

LEAD定義為外周血管中脂肪沉積(即動(dòng)脈粥樣硬化)導(dǎo)致下肢動(dòng)脈進(jìn)行性變窄,據(jù)報(bào)道是外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)的主要表現(xiàn)[9]。外周動(dòng)脈疾病最顯著的危險(xiǎn)因素是高血脂、高血壓、糖尿病、慢性腎病和吸煙,存在≥3個(gè)的因素會(huì)使外周動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍。糖尿病是公認(rèn)的LEAD重要危險(xiǎn)因素,因?yàn)樘悄虿』颊叩?LEAD 預(yù)后比非糖尿病患者更差[10,11]。有研究顯示,T2DM患者的 LEAD 發(fā)病率是普通人群的 2～4 倍[12],并且LEAD的患病率也隨著糖尿病病程的增加而增加。與非糖尿病患者相比,下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)高4 ～5 倍[13],同時(shí)LEAD與心腦血管事件之間的聯(lián)系密切[14,15],血糖控制不佳可能在糖尿病患者大血管并發(fā)癥中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病組患者具有更高年齡,更長(zhǎng)病程,有63.59%患者均有吸煙史,有更高收縮壓及高膽固醇;血糖指標(biāo)方面空腹血糖及餐后血糖均高于單純糖尿病組,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙史、病程、總膽固醇、餐后2 h血糖均是T2DM合并下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)因素。

最新流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,我國(guó)下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患病人數(shù)可能高達(dá)4 530萬(wàn)[16],因此2020年中國(guó)2型糖尿病防治指南[17]建議對(duì)有糖尿病外周動(dòng)脈粥樣硬化疾病病史患者進(jìn)行靜息ABI檢測(cè)。在老年糖尿病患者中,當(dāng)ABI<0.90提示可能存在下肢缺血。但ABI 是糖尿病成人患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的一種不太準(zhǔn)確的測(cè)量方法。因?yàn)殁}化性動(dòng)脈粥樣硬化疾病可因內(nèi)側(cè)鈣化導(dǎo)致 ABI 異常升高或正常,從而降低對(duì) LEAD 的敏感性。ABI 檢測(cè) LEAD的敏感性僅為 53%[18]。多普勒超聲檢查下肢動(dòng)脈粥樣硬化狹窄或閉塞性病變是LEAD診斷的重要輔助方法,一旦出現(xiàn)斑塊不可逆轉(zhuǎn)。下肢動(dòng)脈CT血管造影(CTA)診斷下肢動(dòng)脈硬化性疾病的金標(biāo)準(zhǔn),但因多數(shù)因患者高齡、合并腎功能異常、價(jià)格等影響,最終患者完善上述檢查不多。

HbA1c 是評(píng)估血糖控制的公認(rèn)標(biāo)志物。在UKPDS 試驗(yàn)中,HbA1c 每降低 1% 與下肢動(dòng)脈粥樣硬化血管事件引起的截肢或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43% 相關(guān)[19]。然而就血糖控制的整體評(píng)估而言,HbA1c 不足,即具有相似 HbA1c 的患者可能具有完全不同的血糖曲線。ADVANCE 試驗(yàn)的結(jié)果表明,強(qiáng)化和標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組的下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病引起下肢潰瘍、截肢、甚至死亡的發(fā)生率相當(dāng)[20]。因此除 HbA1c 之外與血糖控制相關(guān)的其他因素可能與LEAD 有關(guān)。盡管 T2DM 相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化進(jìn)展的機(jī)制尚不完全清楚,目前公認(rèn)的因素有持續(xù)高血糖、血糖波動(dòng)、氧化應(yīng)激等。但暴露于波動(dòng)的葡萄糖比持續(xù)的高葡萄糖更有害,并能誘導(dǎo)代謝記憶,這可以部分解釋為什么具有較大血糖變異性的患者可能比具有持續(xù)高血糖的患者更可能發(fā)生糖尿病并發(fā)癥,即使他們具有相同的 HbA1c 值。其他可能原因包括氧化應(yīng)激、一氧化氮生物利用度降低、自由基、炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、礦物質(zhì)代謝的改變以及骨祖細(xì)胞的釋放導(dǎo)致炎癥、纖維化和血栓形成過程等[21]。

GA本身與糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),甚至在沒有糖尿病或 HbA1c水平正常的受試者中[22],表明GA在預(yù)測(cè)糖尿病大血管并發(fā)癥方面具有潛在優(yōu)勢(shì)。GA與HbA1c相比的優(yōu)勢(shì)GA不受血紅蛋白的影響,在貧血、血紅蛋白病、透析和妊娠的情況下更能準(zhǔn)確反映血糖控制情況[23]。當(dāng)血糖在較短的時(shí)間內(nèi)交替惡化和改善時(shí),GA可以在較短的時(shí)間內(nèi)(2～3周)反映血糖控制情況,HbA1c 通常保持不變,而GA反映了這種血糖波動(dòng),表明 GA 的多次測(cè)量與 HbA1c 相當(dāng),具有更多關(guān)于長(zhǎng)期血糖波動(dòng)的信息。Jun等[24]對(duì) 498 例2 型糖尿病患者進(jìn)行了>2年的隨訪,發(fā)現(xiàn) GA 的變異性與心臟自主神經(jīng)病變顯著相關(guān)。Shen等[25]對(duì)436例2型糖尿病患者(男258例,女178例)進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究,旨在評(píng)估HbA1c和GA與LEAD的風(fēng)險(xiǎn),隨訪4年左右,發(fā)現(xiàn) GA是T2DM合并LEAD危險(xiǎn)因素,可能預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生LEAD風(fēng)險(xiǎn)最佳生物標(biāo)志物。Hicks等[26]研究發(fā)現(xiàn),GA與成人糖尿病患者發(fā)生下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病之間存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián),GA可作為成人糖尿病患者高血糖的生物標(biāo)志物,并再次強(qiáng)調(diào)高血糖在下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)展中的關(guān)鍵作用。

GA/HbA1c比值因?yàn)榉从逞菚r(shí)間更短,與血糖波動(dòng)密切相關(guān),血糖波動(dòng)情況與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)。有研究已證實(shí)該比值是T2DM合并糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素[7]。Wang等[27]入組 206例T2DM 患者,研究各種血糖相關(guān)變量與 T2DM 合并糖尿病腎病之間的關(guān)聯(lián),結(jié)果表明 GA 和 GA/HbA1c 是患者T2DM腎病發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素,T2DM患者 GA/HbA1c在預(yù)測(cè)糖尿病腎病發(fā)生方面更可靠。本研究證明GA、GA/HbA1c比值在T2DM合并LEAD組均高于T2DM組,相關(guān)性分析顯示GA與空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c呈正相關(guān),相對(duì)空腹血糖,相關(guān)性分析提示與餐后2 h血糖相關(guān)指數(shù)更高?；貧w分析顯示GA、GA/HbA1c比值是T2DM合并LEAD的危險(xiǎn)因素,共同參與動(dòng)脈硬化發(fā)生。

綜上所述,早期發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)因素管理是糖尿病患者發(fā)生LEAD關(guān)鍵,本研究發(fā)現(xiàn)GA和GA/HbA1c比值是T2DM患者發(fā)生LEAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與LEAD發(fā)生密切相關(guān)。在糖尿病并發(fā)癥的綜合管理過程中,它可以作為常規(guī)血糖指標(biāo)(如平均血糖和 HbA1c)的補(bǔ)充測(cè)量。

我們研究有一定局限性:(1)由于目前的研究是一項(xiàng)橫斷面研究,GA與 LEAD 之間的因果關(guān)系尚不清楚;(2)本研究的參與者是中國(guó)T2DM住院患者,這是一項(xiàng)單中心研究,樣本量相對(duì)較小,是否可以推廣到所有糖尿病患者甚至心血管疾病患者,還有待進(jìn)一步研究。LEAD在全球范圍內(nèi)呈地方性進(jìn)展,伴有LEAD發(fā)病危險(xiǎn)因素,如合并糖尿病、心腦血管病變、血脂異常、高血壓、吸煙患者應(yīng)該每年至少評(píng)估血管情況,做到早期干預(yù),糾正不良生活方式,可以預(yù)防LEAD的發(fā)生和延緩病情進(jìn)展。