［專家介紹］王潔，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學碩士，博士/碩士研究生導師，美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學訪問學者，現(xiàn)任右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科主任兼腎內(nèi)科一病區(qū)主任，腎內(nèi)科學術(shù)帶頭人，廣西知名專家。兼任中華醫(yī)學會腎臟病分會華佗工程腹膜透析手術(shù)規(guī)范化培訓專家、中國醫(yī)師協(xié)會腎臟病分會委員、中國康復醫(yī)學會腎臟病康復專業(yè)委員會委員、廣西臨床重點?？曝撠熑恕V西醫(yī)學會腎臟病分會副主任委員、廣西醫(yī)學會血液凈化分會副主任委員、廣西中西醫(yī)結(jié)合學會腎臟病分會副主任委員、廣西中西醫(yī)結(jié)合學會血液凈化分會副主任委員、廣東省生物醫(yī)學工程學會血液凈化分會血管通路組常委、百色市血液凈化治療質(zhì)量控制中心主任。從事臨床醫(yī)學專業(yè)20余年，擅長腎病綜合征、急性腎損傷、慢性腎衰竭、高血壓腎病、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎及各種中毒的診治，在血液凈化治療、腹膜透析治療及維持性透析患者血管通路處置方面均有較高的造詣和豐富的臨床經(jīng)驗。先后主持省廳級科研課題7項，主要參與國家自然科學基金課題2項，以第一作者或通信作者在SCI、中文核心、科技核心等醫(yī)學期刊上發(fā)表相關(guān)論文50余篇，獲廣西科技進步獎一等獎1項、廣西醫(yī)藥衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣獎二等獎1項、百色市科技進步獎二等獎1項。主持并參與多項教改課題，獲得廣西高等教育自治區(qū)級教學成果獎一等獎1項、三等獎1項，校級教學成果獎特等獎1項。參編多本公開發(fā)行教材，所負責的《泌尿系統(tǒng)基礎(chǔ)與臨床》獲得自治區(qū)級一流本科課程。 曾榮獲首屆“廣西青年文明號百佳號長（負責人）”“廣西第二屆優(yōu)秀醫(yī)師”“自治區(qū)衛(wèi)健委優(yōu)秀帶教老師”“自治區(qū)衛(wèi)健委優(yōu)秀專業(yè)基地主任”“右江民族醫(yī)學院優(yōu)秀教師”“右江民族醫(yī)學院教學名師”“右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院十佳醫(yī)德標兵” “右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院先進工作者”“右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院教學工作先進個人”“右江民族醫(yī)學院最美‘教學能手”等榮譽。

【摘要】 腎性貧血（renal anemia，RA）是慢性腎臟病的常見并發(fā)癥，近年來的數(shù)據(jù)顯示，腎性貧血的治療現(xiàn)況并不樂觀。鐵劑治療是改善腎性貧血的重要手段，然而，越來越多的研究證據(jù)表明，部分慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者存在鐵過載現(xiàn)象，鐵過載帶來的危害不容忽視。缺氧誘導因子-脯氨酸羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors，HIF-PHI）作為治療腎性貧血的新型藥物，有望成為預防和治療CKD患者鐵過載的新選擇。

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟?。昏F過載；鐵代謝；鐵螯合劑；缺氧誘導因子-脯氨酸羥化酶抑制劑

中圖分類號：R692 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.07.001

Overview of iron overload in patients with chronic kidney disease

HUANG Feifan1， 2， WANG Jie1

（1. The First Ward of Nephrology Department， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 Renal anemia is a common complication of chronic kidney disease （CKD）， and recent data show that the current status of renal anemia treatment is not optimistic. Iron therapy is an important way to improve renal anemia， however， increasing evidences show that some patients with CKD have iron overload， and the dangers of iron overload cannot be ignored. Hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors （HIF-PHI）， as novel drug for the treatment of renal anemia， is expected to be a new option for the prevention and treatment of iron overload in patients with CKD.

【Key words】 chronic kidney disease （CKD）; iron overload; iron metabolism; iron chelator; hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors （HIF-PHI）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）具有高發(fā)病率、低知曉率的特點，近年來有逐漸上升的趨勢，在澳大利亞、美國等多個發(fā)達國家中，CKD患病率達11%，中國預計超過10.8%，CKD人數(shù)達到了1.33億［1］。進入透析階段的CKD患者超過90%存在腎性貧血，貧血可加速慢性腎臟病的進展，增加患者死亡的風險。腎性貧血的治療目標為血紅蛋白達110～120 g/L，但不超過130 g/L。數(shù)據(jù)顯示，腎性貧血的治療現(xiàn)況仍有很大的提升空間，涵蓋6個國家的調(diào)查結(jié)果顯示，血紅蛋白不達標的透析患者達45.2%，我國包含6個城市共2388例透析患者貧血治療不達標的占59.3%［2-3］。鐵是血紅蛋白合成的主要原料，充足的可利用鐵是腎性貧血得以改善的重要基礎(chǔ)。CKD患者普遍存在鐵代謝紊亂，鐵儲量充足但利用障礙的功能性缺鐵是腎性貧血難以改善的重要原因。功能性缺鐵不僅使骨髓里合成血紅蛋白的鐵原料不足，同時也帶來了儲存鐵的過載。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)部分CKD患者存在鐵過載現(xiàn)象，過多的鐵帶來的不良后果是近年來備受學者關(guān)注的話題，鐵劑治療的合理把握仍需進一步探索，促進過量的儲存鐵轉(zhuǎn)化成循環(huán)鐵為治療CKD患者鐵過載帶來了新思路。本文以慢性腎臟病患者鐵過載相關(guān)話題展開概述。

1 鐵代謝

鐵是維持人體基本功能的重要元素，參與了大部分組織和細胞的生理生化過程，70%的鐵參與了紅細胞的生成。人體每日所需的鐵有90%來源于衰老的紅細胞分解破裂釋放的鐵，只有10%需要從食物中補給，正常的紅細胞生成需要20～25 mg的鐵。食物中的鐵主要是Fe3+，被還原劑主要是十二指腸細胞色素B（duodenal cytochrome B，DcytB）還原成Fe2+后，在十二指腸及近端小腸經(jīng)二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白-1（divalent metal ion transporter 1，DMT-1）的介導吸收入胞［4］。DMT-1是一種具有12個跨膜結(jié)構(gòu)域的跨膜糖蛋白，其功能主要是承擔了Fe2+在十二指腸中吸收進入腸上皮細胞的關(guān)鍵作用［5］。吸收后的鐵部分直接用于組織和細胞的功能代謝，部分被氧化蛋白，如銅藍蛋白氧化成Fe3+后與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形成循環(huán)鐵，即血清鐵，被運輸?shù)饺斫M織器官中，特別是運輸?shù)焦撬柚杏糜诩t細胞的生成，多余的鐵主要由鐵蛋白（SF）容納。鐵蛋白可存在于全身組織細胞中，主要是在肝細胞和單核巨噬細胞。當機體鐵需要量增加時，儲存鐵釋放入血循環(huán)利用。

儲鐵細胞釋放鐵的唯一途徑是膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白-1（Ferroportin-1，F(xiàn)PN-1），是一種跨膜的鐵輸出蛋白。FPN-1具有12個螺旋并分成N瓣和C瓣，第七螺旋腔中具有鐵調(diào)素（Hepcidin）的結(jié)合位點Cys326，當Hepcidin與之結(jié)合時可導致FPN-1內(nèi)化降解［6］。Hepcidin是鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，主要由肝臟合成并分泌，并經(jīng)腎小球濾過。Hepcidin的分泌受多種因素調(diào)節(jié)，尤其是機體存在鐵負荷和炎癥因子（主要是IL-6）刺激時分泌明顯增多，缺氧、貧血及內(nèi)源性EPO可抑制其生成［7］。目前尚未發(fā)現(xiàn)機體有可排泄多余鐵的機制，人體僅能從糞便、尿液、汗液、胃腸道等脫落的細胞排泄少量的鐵，機體鐵的平衡主要靠調(diào)節(jié)吸收和儲存來維持正常的鐵水平。機體儲存鐵與循環(huán)鐵處于動態(tài)平衡，Hepcidin-FPN-1軸是機體維持鐵穩(wěn)態(tài)的主要方式［8］。Hepcidin的合成由Hamp基因編碼，當肝細胞感知鐵水平上升時，Hamp基因表達增加，進而使Hepcidin分泌增多。Hepcidin主要通過誘導DMT-1和FPN-1的內(nèi)化、降解，抑制腸上皮細胞對鐵的吸收以及儲存鐵的釋放負性調(diào)節(jié)鐵水平，鐵蛋白合成增多容納多余的游離鐵，防治氧化應激損傷。

2 CKD患者鐵代謝紊亂

CKD患者由于長期循環(huán)容量負荷，胃腸道水腫，食欲欠佳，腸上皮細胞吸收功能不良，鐵攝入量減少。腸道的水腫以及透析使用抗凝劑等，易引發(fā)消化道慢性失血，透析器殘留的血液以及反復的復查也增加了部分鐵的丟失。由于腎小球濾過功能下降、體內(nèi)存在過多的炎癥因子，CKD患者Hepcidin水平明顯升高，特別是進入透析階段的患者，可升高6～9倍。外源補充的鐵吸收不良以及細胞內(nèi)儲存鐵釋放障礙，CKD患者普遍存在不同狀態(tài)的鐵缺乏，既有絕對性的缺鐵，也有功能性缺鐵，功能性缺鐵是指鐵的儲量充足，但利用障礙。目前認為血液透析患者SF≥200 μg/L，腹膜透析患者SF≥100 μg/L，同時存在轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）小于20%為功能性缺鐵。臨床上腎性貧血普遍給予靜脈或口服鐵劑治療，雖可提高可利用的循環(huán)鐵，有利于紅細胞的生成，但同時也帶來了儲存鐵的增加。肝細胞感知鐵儲存后分泌Hepcidin增加，反過來抑制細胞內(nèi)儲存鐵的釋放，形成惡性循環(huán)。CKD患者由于長期補鐵、輸血、溶血等原因，接觸鐵增加，不少患者存在鐵過載。鐵過載是指過多的鐵在體內(nèi)沉積，引發(fā)機體重要組織和器官結(jié)構(gòu)改變及功能障礙，尤其是心血管系統(tǒng)和肝臟。鐵過載診斷標準尚不明確，中國專家組建議采用歐美標準，即在排除明顯炎癥、肝臟疾病及惡性腫瘤等因素的情況下，SF＞1000 μg/L定義為鐵過載。多個國家聯(lián)合的實踐模式研究顯示，部分CKD患者存在鐵過載，中國的血液透析患者SF>1200 μg/L的有4.3%，在800～1199 μg/L之間的有8.1%，北美國家的血液透析患者SF＞700 μg/L的高達47.8%［9-10］。肝臟磁共振成像技術(shù)能很好地全面評估CKD患者肝臟鐵沉積狀況，是目前評估和監(jiān)測機體儲存鐵的最佳方法。FRANA等人［11］用該技術(shù)檢測了119例血液透析患者肝臟的鐵含量，發(fā)現(xiàn)超過84%的患者肝臟鐵含量均超過正常范圍，表明不少CKD患者存在鐵過載現(xiàn)象。

3 鐵過載的危害

鐵過載可導致心功能不全，包括心律失常和心肌病、含鐵血黃素沉著癥、認知功能障礙、性成熟延遲、肝硬化、肝癌、肝炎、陽痿、不孕癥和代謝功能障礙等。機體的鐵在Fe2+和Fe3+之間不斷轉(zhuǎn)化，伴隨著氧化和還原反應的發(fā)生，體內(nèi)缺乏保護人體細胞免受鐵過載和鐵代謝過程產(chǎn)生的自由基造成的傷害。正常小腸每天吸收的鐵僅為1～2 mg，短時間內(nèi)注射大量的鐵劑或長時間過量的鐵劑治療會激發(fā)非轉(zhuǎn)鐵蛋白的合成，形成催化鐵（catalytic iron，CI），其作為一種強的催化劑，能夠產(chǎn)生活性氧，加重氧化應激和炎性反應。過量的鐵可通過氧自由基破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)膜，影響人類多功能造血干細胞和祖細胞功能的自我更新，啟動一些對細胞死亡至關(guān)重要的信號通路［12］，促進許多組織和細胞功能障礙，包括誘發(fā)腫瘤的發(fā)生，尤其是對心血管系統(tǒng)的毒害甚大［13-14］。印度一項涉及11家機構(gòu)的多中心前瞻性研究顯示，CKD患者，尤其存在鐵過載時，催化鐵含量明顯偏高，患者死亡的風險也增加［15］。人類可分泌的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）有近20種，可誘導Hamp基因表達增加的有BMP2、4、5、6、7、9共六種，其中BMP6的作用最強。有報道顯示，鐵超載患者BMP6基因發(fā)生了新的突變，從而激活BMP6-HJV-SMAD信號通路刺激Hepcidin表達增加［16］。尿毒癥鈣化防御（calciphylaxis）是一種影響慢性終末期腎病患者的罕見疾病，其病理生理反應是真皮和皮下組織的微血管鈣化并且伴隨血栓形成導致皮膚壞死的過程［17］，典型臨床表現(xiàn)為皮膚潰瘍、壞死無法愈合。有研究表明，鐵超載可能參與了尿毒癥鈣化防御損傷過程的機制反應［18］。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，鐵主要通過脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1和FPN-1穿過血腦屏障進入大腦［19］，過量的鐵可引起神經(jīng)功能退行性病變，主要表現(xiàn)為認知功能障礙［20］，這是終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者的常見并發(fā)癥，是導致ESRD患者死亡的重要原因。ESRD患者發(fā)生認知功能障礙的機制復雜多樣，鐵過載是不可忽略的因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者腦內(nèi)殼核、黑質(zhì)、雙側(cè)尾狀核頭、紅核等多個部位有鐵沉積現(xiàn)象，腦組織鐵的積累可加重臨床認知功能障礙，且異常的腦組織鐵沉積可能與脫髓鞘疾病的發(fā)生有關(guān)。鐵過載時，未與鐵蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵處于活化狀態(tài)，可通過Haber-Weiss反應和Fenton反應形成活性氧化物，并催化羥基自由基生成增多，導致氧化應激反應。循環(huán)中的氧化蛋白產(chǎn)物可加重ESRD患者頸總動脈內(nèi)膜及中膜增厚，富含鐵的巨噬細胞是一種促動脈粥樣硬化的表型，在血液透析患者中的存在可能會增加已經(jīng)升高的動脈粥樣硬化發(fā)生的風險［21］。

4 鐵過載的治療

鐵過載的治療方式主要是避免過量外來鐵劑的補充、清除多余的鐵元素、促進儲存鐵釋放及利用這幾個方面。

從20世紀開始，越來越多的研究開始關(guān)注鐵過載問題，鐵劑開始治療的時機有待進一步明確。盡管有諸多的研究表明部分CKD患者存在鐵過載，但沒有強有力的證據(jù)表明某個SF上限是停止補鐵的標準。多項國際臨床實踐指南推薦SF＞500 μg/L時不應常規(guī)靜脈補鐵治療，而應綜合患者臨床貧血情況、重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）的治療反應性以及TSAT再決定。靜脈放血治療可排出體內(nèi)部分鐵元素，骨髓造血增加和血清鐵水平的下降可促進儲存鐵的釋放，但該方法主要用于遺傳性鐵過載的疾病，且容易造成貧血，不適用于大部分的CKD患者。

機體缺乏排泄鐵的途徑，鐵螫合劑如去鐵胺（DFO）、去鐵酮（DFP）和地拉羅司（DFX）是美國食品藥品管理局批準的三種常見的鐵螯合劑，主要通過平衡鐵的攝入和鐵的排泄來保持體內(nèi)鐵水平在安全范圍。鐵螯合劑進入細胞后選擇性地結(jié)合游離鐵，三種鐵螯合劑各有優(yōu)缺點，DFO與非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵或鐵蛋白中的鐵結(jié)合形成一種分子，該分子隨后可通過腎臟排泄，也可從血液透析中清除，DFO還促進溶酶體中的鐵蛋白降解。DFO半衰期為8～12小時，且因靜脈或肌肉注射更有效，治療起來依從性較差。DFP和DFX均為腸道內(nèi)給藥，可螯合細胞質(zhì)不穩(wěn)定的鐵，形成的復合物可從膽汁中隨著糞便排出。DFP對心臟鐵清除有效，具有保護心臟的優(yōu)點，但半衰期僅為2～3小時。DFX半衰期長，其代謝物主要通過糞便排泄（占總劑量的84%），腎臟排泄的DFX僅為劑量的8%，因此，預計血液透析不會顯著影響藥物的清除率，效果好，是治療CKD患者鐵過載最理想的一種，但價格較昂貴。此外，DFX可以增加Hepcidin的水平，導致鐵轉(zhuǎn)運蛋白的降解［22-24］。鐵螯合劑治療CKD患者鐵過載顯然需要進一步研究，以避免潛在的不良臨床并發(fā)癥，并評估祛鐵治療的效果。

缺氧誘導因子-脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）由HIFα和HIFβ兩個亞基組成，是目前治療腎性貧血的新型藥物。多項臨床研究均表明，不論透析與否，與rHuEPO相比，HIF-PHI在治療腎性貧血中顯著提高CKD患者血紅蛋白的同時，顯著增加血清鐵、TSAT，有效動員了儲存鐵向功能鐵轉(zhuǎn)換。HIF-PHI還通過增加鐵轉(zhuǎn)運蛋白、EPO、DMT1、DcytB、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（trans-ferrin receptor，TFR）、EPO受體、蛋白裂解酶-2、刺激轉(zhuǎn)錄基因（transcription factors，TF）等有關(guān)鐵代謝指標的表達以及阻斷BMP6/SMAD信號通路等途徑明顯降低Hepcidin，從而促進鐵的吸收、轉(zhuǎn)運、釋放及利用［25-27］，有望成為治療和預防CKD患者鐵過載的新方法。

綜上所述，不少CKD患者存在鐵過載現(xiàn)象，鐵過載帶來的危害不容小覷。鐵螯合劑治療CKD患者鐵過載的療效及安全性缺乏有力證據(jù)，HIF-PHI在提高血紅蛋白的過程中改善了患者的鐵代謝，為治療和預防CKD患者鐵過載提供了新的思路。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-09-11 修回日期：2022-10-12）

（編輯：潘明志）

基金項目：廣西自然科學基金面上項目（2019JJA140110）

第一作者簡介：黃非凡，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，在讀碩士研究生，研究方向：腎臟病學。E-mail：853260910@qq.com

通信作者：王潔。E-mail：yyfywj@126.com

［本文引用格式］黃非凡，王潔.慢性腎臟病患者鐵過載概述［J］.右江醫(yī)學，2023，51（7）：577-581.