陳 卓 錢 祥 姜建偉 章紅燕

梔子，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，屬于茜草科梔子屬植物梔子的干燥成熟果實(shí)，主產(chǎn)于我國中南、西南及江蘇、安徽等地[1]。梔子味苦性寒，具有涼血、解毒、瀉火、除煩、清熱利濕的功效，用于濕熱黃疸、火毒瘡瘍、熱病心煩、血熱吐衄和扭挫等外傷傷痛[2]。藥理研究表明，梔子具有抗氧化、保肝、利膽、促進(jìn)胰腺分泌、抗腫瘤等活性[3]，廣泛應(yīng)用于肝膽胰疾病。筆者從梔子的藥理作用、臨床應(yīng)用等方面探討其防治肝膽胰腫瘤的中醫(yī)理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。

1 化學(xué)成分和抗腫瘤藥理作用

梔子主含藏紅花色素、環(huán)烯醚萜、單萜苷、三萜苷、有機(jī)酸酯、黃酮等成分[4-5]。其中環(huán)烯醚萜類化合物主要是以苷的形式存在于梔子果實(shí)中，是一類具有改善肝內(nèi)膽汁淤積作用的單萜衍生物[6]。梔子苷能有效降低胰淀粉酶，其酶解產(chǎn)物京尼平增加胰膽流量作用最強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間較短[7]。三萜類成分包括熊果酸、鐵冬青酸等[8]，具有顯著的抗腫瘤作用[9]。

梔子中抗腫瘤組分有二氯甲烷提取物和梔子提取物，抗腫瘤化學(xué)成分為戊乙酰去羥梔子苷、藏花酸、京尼平、熊果酸和藏花素。梔子的抗腫瘤靶點(diǎn)主要有以下4 種[10]：（1）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：研究表明，京尼平可誘導(dǎo)三陰性乳腺癌細(xì)胞的凋亡，主要作用機(jī)制可能是通過下調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)，上調(diào)BCL2-Associated X 基因和天冬氨酸蛋白水解酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3）蛋白水解活化，同時(shí)激活C-Jun 氨基端激酶（C-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinases，p38MAPK）。（2）抑制DNA合成：戊乙酰去羥梔子苷可通過激活谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽過氧化物酶減少DNA 損害，抑制腫瘤細(xì)胞的DNA 合成。（3）抑制細(xì)胞周期：戊乙酰去羥梔子苷通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子1A（Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A，p21）的表達(dá)，抑制細(xì)胞周期蛋白（D1-Cyclin-dependent Kinase-4，D1/cdk4）綜合體的形成及E2F 的磷酸化，使腫瘤細(xì)胞停留在G0 和G1 期。（4）抑制DNA 局部異構(gòu)酶活性：梔子提取物還能通過抑制DNA 局部異構(gòu)酶的活性，從而減少人口腔癌KB 細(xì)胞的生存力，上調(diào)NDA 修復(fù)酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）。

2 臨床應(yīng)用及現(xiàn)代研究

2.1 肝 癌 中醫(yī)古籍無肝癌病名，屬中醫(yī)“脅痛”“黃疸”“肝積”“痞氣”“鼓脹”等范疇?！峨y經(jīng)》言：“脾之積，名曰痞氣。在胃脘，腹大如盤，久不愈。令人四肢不及，發(fā)黃疸，飲食不為肌膚。”濕熱蘊(yùn)結(jié)于肝膽，肝失疏泄，膽失通降，膽汁不循常道，外溢肌膚，則見身目。蔡剛教授臨床常用茵陳蒿、虎杖、梔子、雞內(nèi)金、海金沙、金錢草等疏肝利膽、清熱利濕退黃藥物治療肝癌[11]，梔子具有利膽、退黃的作用，可以使肝膽失疏所致的濕熱隨小便排出。含梔子的茵陳蒿湯對肝癌介入栓塞化療有顯著的增效減毒作用[12]。此外，濕熱內(nèi)蘊(yùn)偏熱盛所致的肝癌黃疸之癥，可予梔子大黃湯清熱通下。梔子大黃湯由大黃、梔子、枳實(shí)、淡豆豉組成，淡豆豉除煩、宣發(fā)郁熱、開宣上焦，枳實(shí)行氣于中焦，大黃瀉下攻積、清化濕熱，梔子清三焦熱，此方取上中下分消之法，應(yīng)用于濕熱互結(jié)所致肝癌黃疸之癥具有良好療效[13]。在抗腫瘤方面，有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)梔子提取物可通過下調(diào)腫瘤凋亡相關(guān)基因表達(dá)從而誘導(dǎo)小鼠肝癌細(xì)胞凋亡[14-15]。針對晚期肝癌伴腹水，梔子多糖對腹水肝癌細(xì)胞具有較好的抑制作用，其抑制率達(dá)到58%[16]。

2.2 膽系惡性腫瘤（膽管癌和膽囊癌）從中醫(yī)辨證論治看，膽系惡性腫瘤，病位為六腑之膽，可涉及五臟之肝，肝膽失疏，進(jìn)而影響中焦脾胃，其基本病機(jī)特點(diǎn)為：肝失疏泄，膽汁淤積，精汁郁久化熱生濕，濕熱積聚，阻滯氣血津液運(yùn)行，聚而成瘤；濕熱外蒸，皮膚發(fā)黃，而瘤塊阻滯日久，加重肝膽淤滯、濕熱蘊(yùn)積，周而復(fù)始，形成惡性循環(huán)，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，進(jìn)而影響脾胃運(yùn)化及整體陰陽平衡。肝與膽互為表里，六腑以通為用，故治療膽腑疾病時(shí)，以“疏肝、調(diào)肝、利膽”為法治療[17]。丹皮、梔子作為常用藥對，適用于肝氣郁久化火者。筆者認(rèn)為，梔子利膽的功效是治療膽系腫瘤的關(guān)鍵因素，綜合相關(guān)研究表明梔子保肝利膽的可能機(jī)制[18-20]為：（1）減少自由基生成和增強(qiáng)清除自由基的能力；（2）調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子釋放和過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferatoractivated receptor，PPARα）表達(dá)；（3）通過其抗炎作用發(fā)揮預(yù)防和治療肝炎的作用；（4）促進(jìn)膽汁的分泌和排泄。

2.3 胰腺癌 劉魯明教授將胰腺癌的致病因素概括為內(nèi)因、外因兩個(gè)方面，其關(guān)鍵病機(jī)為濕熱蘊(yùn)結(jié)[21]。病因包括內(nèi)外兩方面因素：或由七情失調(diào)、飲食失節(jié)導(dǎo)致氣機(jī)不暢、濕濁內(nèi)生，氣郁化火、濕郁化熱，熱毒內(nèi)蓄；或因外感濕邪、熱邪或邪毒等，侵襲人體。內(nèi)、外因互相作用，致濕熱蘊(yùn)結(jié)，久積成瘤[22]。

根據(jù)《靈樞·經(jīng)脈》記載，三焦經(jīng)循行經(jīng)過膈下，而胰腺就在膈下，故歸屬三焦經(jīng)[23]。同時(shí)，梔子歸三焦經(jīng)，善清三焦之火，可解胰腺癌火熱之毒，泄火之余亦有清熱燥濕之功。《本草蒙筌》曰：“解熱郁，行結(jié)氣。其性屈曲下行，大能降火從小便泄去，人所不知也[24]?！比~天士、王孟英診治積聚癥瘕，梔子為高頻藥物之一[25]。

肝膽濕熱的首選方為茵陳蒿湯，早在《傷寒論》論中就有記載，是由梔子、大黃和茵陳配伍而成，用于治療肝郁化火，濕熱蘊(yùn)結(jié)所致的濕熱證候，主要表現(xiàn)為身目發(fā)黃、小便不利、苔黃膩等，與胰腺癌的核心病機(jī)一致，在2020 年中醫(yī)腫瘤臨床診療指南中作為胰腺癌濕熱證的核心主方（1 級證據(jù)）[26]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，茵陳蒿湯具有利膽退黃，抗腫瘤，保護(hù)胰腺等作用，但其對于肝膽濕熱證型的作用機(jī)制尚未明確?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析茵陳蒿湯，發(fā)現(xiàn)胰腺癌是其主要的KEGG 通路[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，梔子苷元和梔子苷元包合物對人胰腺癌PANC-1 裸鼠均有一定的抑制腫瘤作用，其作用機(jī)制可能與提高機(jī)體的抗腫瘤免疫作用有關(guān)[28]。且梔子能減輕內(nèi)毒素、氧自由基、NO 對胰腺細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞[29]。

3 總結(jié)

綜上所述，梔子可用于治療肝癌、膽囊癌、胰腺癌、食管癌等多種腫瘤，具有較強(qiáng)的清熱解毒之效，適用于熱毒之邪較盛者。肝膽胰腫瘤常見的中醫(yī)證型為濕熱證，核心病機(jī)是濕熱蘊(yùn)結(jié)，主要治法為清熱化濕。梔子具有瀉火除煩、清熱化濕的功效，使熱去濕除，蘊(yùn)結(jié)散而癌毒消。此外，對于肝膽胰腫瘤的常見并發(fā)癥黃疸、腹水，梔子同樣具有保肝利膽、抑制癌性腹水的作用。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，梔子具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、提高機(jī)體抗腫瘤免疫等作用。目前的動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究主要從抗腫瘤的直接作用出發(fā)，但未從腫瘤整體微環(huán)境的角度對其治療腫瘤的機(jī)理進(jìn)行深入研究，這也是今后實(shí)驗(yàn)研究所需要解決的主要問題。