田師鵬 安慧 陳淑霞 谷劍 王立立

(河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,河北 石家莊050051)

心力衰竭(heart failure,HF)是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變,使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙,從而引起一組復(fù)雜的臨床綜合征,主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫)等[1]。根據(jù)相關(guān)流行病學(xué)研究[2]統(tǒng)計,35歲以上中國成年人HF的患病率約1.3%,現(xiàn)有患者約890萬,預(yù)計在未來15年內(nèi),中國HF的總體患病率將增加44%。目前國內(nèi)外相關(guān)指南[1,3]多依據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF),分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)和中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭。隨著對HF研究的不斷進(jìn)展,藥物從早期“強心、利尿、擴(kuò)血管”的血流動力學(xué)治療策略,發(fā)展到目前以抑制交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌治療策略[4]。雖然HF在治療方面取得了一定的進(jìn)展,但患者的發(fā)病率、再住院率及死亡率仍較高,預(yù)后較差[5]。因此,迫切需新的藥物來進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。一氧化氮(nitric oxide,NO)-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)-環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)信號通路在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。現(xiàn)就sGC刺激劑維立西呱在HF領(lǐng)域的最新臨床研究做一綜述。

1 NO-sGC-cGMP機制在HF中的作用

1.1 NO-sGC-cGMP信號通路

L-精氨酸在NO合成酶的作用下,生成具有高揮發(fā)性的NO分子,其通過自由擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞,與胞質(zhì)內(nèi)sGC的血紅素相結(jié)合[6-7],催化鳥苷三磷酸(guanosine triphosphate,GTP)生成cGMP,后者作為第二信使進(jìn)一步激活蛋白激酶G(protein kinase G,PKG),從而對心臟、血管、腎臟等產(chǎn)生一系列作用[8]。有研究[9-10]表明在HF患者中,存在內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增強,從而導(dǎo)致NO的生物利用度下降以及sGC對NO的反應(yīng)性降低,進(jìn)一步引發(fā)cGMP生成減少,導(dǎo)致相關(guān)心血管疾病。此外,cGMP依賴的PKG活性受損,引發(fā)心肌細(xì)胞中肌聯(lián)蛋白低磷酸化,致使心室重塑/硬化[11]。綜上所述,NO-sGC-cGMP信號通路在血管內(nèi)皮、心肌細(xì)胞和血管功能調(diào)節(jié)等方面起著關(guān)鍵作用,是慢性HF治療的潛在靶點[10,12]。針對以上NO-sGC-cGMP信號通路在HF過程中遭受到不同程度的損壞,更多新型藥物通過作用于sGC以增加cGMP濃度,包括sGC激活劑(如西那西呱)和sGC刺激劑(如維立西呱和利奧西呱)[8]。sGC激活劑通過模仿NO本身來靶向氧化型、功能不良、對NO無反應(yīng)的酶。相反,sGC刺激劑作用于還原型、有作用的異構(gòu)體,在存在內(nèi)源性配體的情況下增強sGC的活性[13-14]。

1.2 維立西呱的作用機制

sGC激動劑維立西呱具有獨特的雙重作用機制,一方面通過穩(wěn)定NO-sGC結(jié)合位點增加sGC對內(nèi)源性NO的敏感性,另一方面作用于與NO無關(guān)的結(jié)合位點直接刺激sGC,使cGMP表達(dá)上調(diào),修復(fù)受損的NO-sGC-cGMP信號通路,從而對心臟、血管和腎臟等器官產(chǎn)生多重保護(hù)作用(圖1)[15-17]。

圖1 維立西呱的作用機制

2 維立西呱藥理學(xué)試驗及相關(guān)臨床研究

2.1 維立西呱的藥理作用

相關(guān)研究顯示,0.01～100 μmol/L的維立西呱可將高純度的sGC激活增加1.7～57.6倍。維立西呱和NO供體對sGC的活性具有協(xié)同作用,維立西呱100 μmol/L與NO供體100 nmol/L可使sGC活性較基線提高341.6倍。維立西呱對sGC的激活作用幾乎可完全被sGC抑制劑阻斷。所以,維立西呱對sGC有很強的選擇性,其激活與NO有協(xié)同作用,但不依賴于NO[18-19]。大鼠離體心臟研究[20]顯示,維立西呱對心率、左心室收縮壓和舒張壓均無影響,可使冠狀動脈血流增加,3 mg/kg和10 mg/kg的劑量可明顯抑制心肌肥厚,減少蛋白尿,降低血壓等;3 mg/kg和10 mg/kg的治療組在21 d后的生存率分別是70%和90%,較對照組有顯著提升。

2.2 維立西呱的藥代動力學(xué)和藥物相互作用

HF患者常合并多種慢性疾病,如高血壓、心律失常、冠心病和糖尿病等,常需多種藥物聯(lián)合治療,這進(jìn)一步增加了藥物之間相互作用的情況。有3項Ⅰ期臨床試驗[21]表明,維立西呱與阿司匹林、沙庫巴曲纈沙坦和華法林合用耐受性良好,臨床上藥效學(xué)或藥代動力學(xué)的相互作用未被觀察到,維立西呱無需調(diào)整劑量。有6項Ⅰ期臨床試驗[22]顯示,與不服用食物相比,在服用食物后,維立西呱的血液濃度曲線下面積和最大血藥濃度分別增加了44%和41%,而且健康成年人在禁食條件下聯(lián)合使用奧美拉唑40 mg/d和氫氧化鎂600 mg/d或氫氧化鋁900 mg/d時,與單獨服用時相比,維立西呱的生物利用度下降了約30%。當(dāng)健康受試者應(yīng)用維立西呱聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦、甲芬那酸、咪達(dá)唑侖、地高辛、西地那非、阿司匹林、酮康唑、華法林和利福平時,未觀察到臨床上明顯的藥代動力學(xué)差異。因此,維立西呱的藥代動力學(xué)在體內(nèi)和體外相互作用較弱,適用于多種藥物合并治療的HF患者。

2.3 維立西呱在HF領(lǐng)域的相關(guān)臨床研究

2.3.1 維立西呱在HFpEF患者中的臨床研究

SOCRATES-PRESERVED試驗[23]是一項針對LVEF≥45%患者的Ⅱb期臨床試驗,共納入477例患者,隨機分為口服4種不同劑量的維立西呱(1.25、2.5、5、10 mg)和安慰劑。治療12周后與安慰劑相比,兩個主要終點左心房容積和對數(shù)轉(zhuǎn)換N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)與基線之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。原因可能是觀察時間太短,或維立西呱的試驗劑量太小,從而無法觀察到其降低。與此同時,所有試驗組停藥率均較低,藥物耐受性良好。但在探索性試驗[24]中發(fā)現(xiàn),維立西呱10 mg治療組在歐洲五維健康量表(EuroQol five dimensions questionnaire)和特定疾病的堪薩斯市心肌病調(diào)查問卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ)上的評分較安慰劑組有顯著改善,有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.046 1),表明維立西呱在特定劑量下可提高HFpEF患者的生活質(zhì)量。

鑒于其在生活質(zhì)量方面取得了令人鼓舞的結(jié)果,在SOCRATES-PRESERVED試驗的基礎(chǔ)上進(jìn)行了VITALITY-HFpEF試驗[25],本試驗擁有更大的樣本量、更長的治療時間以及更高的目標(biāo)劑量。該試驗結(jié)果表明經(jīng)過24周治療,在KCCQ身體限制評分和6分鐘步行試驗方面,慢性失代償期HFpEF患者與安慰劑組相比無明顯改善[26]?？赡芘c納入較多癥狀較輕、KCCQ身體限制評分較高的HFpEF人群相關(guān)。因此,維立西呱在HFpEF患者中的療效需進(jìn)一步證實。

2.3.2 維立西呱在HFrEF患者中的臨床研究

SOCRATES-REDUCED試驗[27]主要探索維立西呱在慢性HF患者中的最佳劑量和耐受性,隨機納入456例近期HF惡化的HFrEF患者(紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級),目標(biāo)劑量分別為口服1.25、2.5、5、10 mg的維立西呱和安慰劑。在主要終點方面,治療12周后維立西呱在對數(shù)轉(zhuǎn)換NT-proBNP上與安慰劑相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。但探索性發(fā)現(xiàn)表明存在劑量-反應(yīng)關(guān)系,即應(yīng)用維立西呱的劑量越高,NT-proBNP的降幅越明顯(P<0.02)。同時該試驗還證明維立西呱的耐受性良好,未出現(xiàn)過多的不良反應(yīng)。

為進(jìn)一步研究維立西呱對HFrEF和近期失代償期患者的療效和安全性,開展了針對近期HF惡化的Ⅲ期VICTORIA臨床試驗[28]。本試驗納入5 050例年齡>18歲、LVEF<45%,且符合紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的慢性HF患者,分別接受維立西呱治療(n=2 526,起始劑量為2.5 mg,隨后增加至5 mg和10 mg,目標(biāo)劑量為10 mg)或安慰劑(n=2 524),兩組均接受目前指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。主要終點是首次因HF住院或心血管死亡事件的復(fù)合終點,次要終點是主要終點的各個組成部分,包括首次和隨后因HF住院、全因死亡事件,以及全因死亡或因HF住院的復(fù)合終點。中位隨訪時間為10.8個月,研究結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,維立西呱組降低首次因HF住院和因心血管事件死亡復(fù)合終點發(fā)生率的10%(HR=0.90,95%CI0.82～0.98,P=0.02),在次要終點方面,維立西呱組因HF住院總?cè)藬?shù)顯著減少(HR=0.91,95%CI0.84～0.99,P=0.02),因HF住院或全因死亡的復(fù)合終點顯著減少(HR=0.90,95%CI0.83～0.98,P=0.02)[29]?？傊?在高危HF患者中,維立西呱可降低因HF住院或因心血管原因死亡的發(fā)生率[30]。

3 維立西呱在HF合并癥中的臨床研究

3.1 維立西呱在HF合并腎功能不全中的臨床研究

慢性HF的現(xiàn)有治療藥物在面對腎功能不全的患者時,常會因肌酐升高、LVEF<35%、腎臟灌注不足等原因,致使血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等藥物的使用受到約束,甚至出現(xiàn)治療停止的現(xiàn)象,這些都會對HF患者的預(yù)后和病情造成不良影響。VICTORIA的亞組試驗[31]分析了維立西呱的療效與HFrEF患者腎功能之間的關(guān)系,結(jié)果表明治療期間維立西呱組和安慰劑組的腎功能變化軌跡相似(P>0.05),維立西呱對主要轉(zhuǎn)歸的有益作用在有效腎小球濾過率的全部范圍內(nèi)是一致的(P=0.48)。此外,無證據(jù)表明維立西呱增加或降低血清鉀水平。因此,其可安全地用于血清鉀濃度增加的患者,包括禁用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑的高鉀血癥患者。

3.2 維立西呱在HF合并心房顫動中的臨床研究

一項VICTORIA的亞組試驗[32]按照患者的基線資料,分為無心房顫動(房顫)、有房顫病史(目前無房顫)和隨機心電圖提示房顫3組。該研究發(fā)現(xiàn)在HF惡化的高危人群中,近一半存在房顫。與無房顫的患者相比,既往有房顫病史(目前無房顫)可增加心血管疾病死亡的風(fēng)險,預(yù)后更差。隨機分組后房顫的發(fā)生與心血管死亡和因HF住院率的增加相關(guān),但均不受維立西呱治療的影響(P=0.51)。無論基線時房顫狀態(tài)如何,維立西呱對主要終點事件都有明顯益處。

3.3 維立西呱在HF合并貧血中的臨床研究

在VICTORIA試驗[33]中,維立西呱組貧血的發(fā)生率(7.6%)高于安慰劑組(5.7%),有關(guān)試驗進(jìn)一步探索了維立西呱和貧血之間的關(guān)系。維立西呱在最初16周內(nèi)輕度降低了血紅蛋白,貧血的發(fā)生率也更高(P<0.001),但這種效果在96周的隨訪中并未進(jìn)一步發(fā)展,且與維立西呱的治療益處無關(guān)。因此,貧血或血紅蛋白水平的下降不影響維立西呱在HFrEF患者中的使用。

3.4 維立西呱在HF合并冠狀動脈疾病中的臨床研究

VICTORIA試驗[34]表明,在近期發(fā)生惡化的HFrEF患者中,合并冠狀動脈疾病增加了心血管疾病死亡或因HF住院的風(fēng)險。但無論是否合并冠狀動脈疾病,維立西呱的治療都是有益的,冠狀動脈疾病和非冠狀動脈疾病患者對維立西呱均擁有較好的耐受性和較低的不良反應(yīng)。

3.5 維立西呱在HF合并不同NT-proBNP水平中的臨床研究

NT-proBNP是對HF患者診斷、風(fēng)險分層和隨訪的基礎(chǔ),相關(guān)研究探索了在VICTORIA試驗[35]中,維立西呱針對不同NT-proBNP水平患者的療效。在近期接受因HF住院或靜脈利尿劑治療的HFrEF高?；颊咧?與安慰劑相比,維立西呱對NT-proBNP<8 000 pg/mL的患者,其主要復(fù)合終點事件(因HF住院和心血管疾病死亡)發(fā)生率明顯下降,若NT-proBNP<4 000 pg/mL,則療效進(jìn)一步增加。這為維立西呱對高危風(fēng)險患者的獲益提供了新的思路。

4 維立西呱的安全性和耐受性

經(jīng)典的VICTORIA試驗[12]表明維立西呱具有良好的安全性和耐受性,可明顯改善HF患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。一項研究將健康受試者平均分為5組,分別口服不同劑量(1.25、2.5、5、7.5、10 mg)的維立西呱,隨著劑量的增加,受試者血藥濃度-時間曲線下面積的增加不呈正比,表明口服維立西呱具有良好的安全性和耐受性。但維立西呱與其他sGC激動劑或5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用會引起血壓明顯下降,故禁止同時使用。與此同時,目前尚未確定其對兒科患者是否安全有效。且維立西呱具有胎兒和胚胎毒性,建議對有生殖能力的女性至少在服藥期間使用有效避孕措施,并在最后一次服藥后1個月內(nèi)進(jìn)行避孕[27]。

5 維立西呱的未來和展望

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙是HF進(jìn)展的關(guān)鍵機制之一,同時也是治療的潛在靶點。維立西呱作為第一個用于HF患者的sGC刺激劑,通過改善NO-sGC-cGMP信號通路,從而在抑制心臟重構(gòu)、抗血管增生、增加腎臟血流量等方面進(jìn)行保護(hù),并且已于2022年5月18日在中國被批準(zhǔn)上市,用于經(jīng)靜脈藥物治療后病情相對穩(wěn)定以及近期失代償?shù)陌Y狀性慢性HFrEF(LVEF<45%)成人患者。

盡管目前維立西呱對高危HF患者提供了新的治療方案,但仍有許多相關(guān)問題亟待解決：(1)維立西呱可否與“新四聯(lián)”藥物聯(lián)合或單獨使用,組成HF治療的新方案;(2)維立西呱的治療效果是否同樣適用于急性HF;(3)維立西呱在人群中易發(fā)生癥狀性低血壓和暈厥的相關(guān)原因。以上均有待后續(xù)相關(guān)研究進(jìn)一步解決。