劉明陽 趙晨 郝偉 賈海波 于波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科 教育部心肌缺血重點實驗室,黑龍江 哈爾濱 150081)

《中國心血管健康與疾病報告 2021》顯示,盡管積極的冠狀動脈介入等治療策略已廣泛應(yīng)用于臨床,中國心血管疾病的患病率及死亡率仍處于上升階段[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療經(jīng)歷了長期的發(fā)展過程,金屬裸支架克服了經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)早期血管彈性回縮的問題,大幅降低了術(shù)后再狹窄率,但再狹窄發(fā)生的因素(血管內(nèi)膜增生、血栓機化等)仍然存在。藥物洗脫支架(drug-eluting stent,DES)能釋放抗增殖藥物的特性,可顯著降低經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后不良事件的發(fā)生率,現(xiàn)已成為治療冠狀動脈原位病變和支架內(nèi)再狹窄的主要措施[2]。然而,隨著DES臨床應(yīng)用經(jīng)驗的不斷積累,人們開始意識到DES也存在其固有的局限性,如超敏反應(yīng)、晚期支架內(nèi)血栓形成和支架斷裂、新生動脈粥樣硬化進展、血管舒縮功能受損等[3]。這促使人們開始探索一種更為理想的治療方式,能夠?qū)崿F(xiàn)在特定損傷愈合階段給予病變段足夠的機械支撐且隨著血管的愈合修復(fù)而逐漸吸收。生物可吸收支架(bioresorbable scaffolds,BRS)在這種迫切的臨床需求下應(yīng)運而生。

1 BRS設(shè)計優(yōu)勢及當(dāng)前現(xiàn)狀

BRS采用一類能在人體內(nèi)完全降解吸收的材料(高分子聚合物,金屬鎂、鋅、鐵等)制成,通過支架攜帶緩釋藥物抵御血管再狹窄,在完成使命后最終降解并被組織完全吸收,恢復(fù)血管原本的結(jié)構(gòu)功能[4]。理想狀態(tài)下具有以下優(yōu)勢：(1)避免金屬植入物永久留存體內(nèi)帶來的遠(yuǎn)期安全性問題(如支架內(nèi)血栓形成及支架斷裂),這或?qū)@著縮短患者抗血小板藥的服用時間;(2)支架降解吸收后血管恢復(fù)生理狀態(tài)和正常舒縮功能,年輕患者遠(yuǎn)期獲益更大,并解決部分患者對金屬支架存在的過敏反應(yīng)以及排斥金屬異物永久留存體內(nèi)的心理障礙;(3)不干擾靶病變血管再次經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或外科冠狀動脈旁路移植術(shù)的血管吻合。

目前國際上多家企業(yè)及科研機構(gòu)對BRS進行了深入研究,多款支架產(chǎn)品已完成動物模型驗證及首次人體試驗。美國雅培公司的Absorb BVS是最早應(yīng)用于臨床的冠狀動脈可吸收支架,在同類支架產(chǎn)品中具有最廣泛的臨床應(yīng)用以及最豐富的臨床數(shù)據(jù),然而其臨床效用并未達到預(yù)期終點。ABSORB Ⅱ和ABSORB Ⅲ長期隨訪研究[5-6]顯示,Absorb BVS臨床效用不劣于DES,但適應(yīng)證范圍遠(yuǎn)不及DES,且DES存在的再狹窄及晚期血栓形成問題并未得到解決,同時其結(jié)構(gòu)降解吸收時間為3～5年,遠(yuǎn)超血管自然愈合的時限。因此,在2017年,雅培公司宣布終止Absorb BVS在所有國家的銷售。

盡管BRS的早期結(jié)果不盡如意,但它作為克服現(xiàn)有DES遠(yuǎn)期主要不良心血管事件而誕生的一種極具創(chuàng)新的治療手段,其潛在的臨床意義(如恢復(fù)血管正常舒縮功能等長期益處)仍激勵著研究者不斷地更新完善BRS。

2 BRS失敗的機制

2.1 設(shè)備相關(guān)因素

目前,BRS平臺制備的常用材料為聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid,PLLA),少數(shù)支架應(yīng)用鎂、鐵等材料進行制備。相比DES所使用鈷鉻合金,這些材料的徑向支撐強度和抗拉能力明顯不足。

為了提供足夠的徑向支撐強度,第一代BRS顯著增加了支架梁厚度(157 μm,約為傳統(tǒng)DES的3倍)。研究證實,增厚的支架梁會影響內(nèi)皮細(xì)胞的覆蓋,同時突入管腔的支架梁可導(dǎo)致血流紊亂,造成血液層流丟失,低剪切力區(qū)形成,促進血小板激活,從而引起血栓級聯(lián)反應(yīng),促使急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成[7-8];同時血管內(nèi)皮細(xì)胞對于血流動力學(xué)剪切力變化高度敏感,低剪切力可降低血管內(nèi)皮化速率,而這在血管直徑<2.5 mm的小血管病變中尤為明顯[9]。Sotomi等[10]對BRS血栓形成原因進行回顧性分析表明：徑向支撐不足引起的支架彈性回縮、抗拉強度低造成的支架斷裂及增厚的支架梁導(dǎo)致的支架內(nèi)膜覆蓋不良均會顯著增加急性或亞急性支架內(nèi)血栓的形成。

此外,BRS因其可完全降解吸收的優(yōu)勢被寄予厚望,但當(dāng)前研究表明BRS在人體內(nèi)的降解是不均勻的,這導(dǎo)致支架整體結(jié)構(gòu)喪失,支架穩(wěn)定性被破壞,降解不完全的支架梁突入到管腔導(dǎo)致血流動力學(xué)改變,進而引起極晚期支架內(nèi)血栓形成,且隨著隨訪時間延長,極晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率有逐漸增加的趨勢[11]。同時由PLLA制備而成的支架梁在長期緩慢降解的過程中伴輕到中度的無菌性炎癥反應(yīng),可促進新生內(nèi)膜異常增生并導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄發(fā)生[12]。血管內(nèi)影像學(xué)研究[13-14]發(fā)現(xiàn),42%的支架內(nèi)血栓形成處可見支架結(jié)構(gòu)不連續(xù),這些結(jié)果提示,BRS不均勻降解導(dǎo)致的支架結(jié)構(gòu)破壞可能也是極晚期支架內(nèi)血栓形成的重要機制。

2.2 手術(shù)相關(guān)因素

因BRS的抗拉強度差,為避免BRS植入過程中的支架斷裂,ABSORB Ⅱ研究中不推薦常規(guī)進行球囊后擴張?zhí)幚?而這也導(dǎo)致支架貼壁不良的發(fā)生率顯著增高,3年隨訪研究結(jié)果顯示晚期支架內(nèi)血栓/極晚期支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率顯著高于DES組[13]。ABSORB研究首席研究員Serruys教授[15]認(rèn)為,支架植入過程中未進行充分?jǐn)U張是導(dǎo)致此結(jié)果的重要原因之一。DES時期,支架貼壁不良是嚴(yán)重不良心血管事件發(fā)生的主要原因,而BRS較厚的支架梁若發(fā)生支架貼壁不良對于血流的影響更為嚴(yán)重,更易形成血栓[16-17]。ABSORB Ⅱ研究結(jié)果的公布使BRS研究陷入低潮,然而來自中國的ABSORB China研究結(jié)果十分優(yōu)異,3年隨訪結(jié)果顯示靶病變失敗(target lesion failure,TLF)及支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率與DES相似,明顯優(yōu)于同期進行的ABSORB Ⅱ研究[18]。美國心血管研究基金會聯(lián)合主任Stone教授[16]認(rèn)為,ABSORB China研究明確了病變充分預(yù)擴張、選擇合適的支架尺寸及充分后擴張的BRS植入原則(即PSP植入原則),在上述原則指導(dǎo)下,BRS相關(guān)主要不良心血管事件發(fā)生率將顯著降低。這一發(fā)現(xiàn)不僅強調(diào)了PSP植入原則的重要性,更成為后續(xù)BRS植入的標(biāo)準(zhǔn)化流程。

此外,為進一步改善臨床結(jié)果,應(yīng)鼓勵使用血管內(nèi)成像,特別是光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT),這將為進一步探究BRS失敗的確切機制提供幫助。

2.3 患者和病變相關(guān)因素

一些與患者相關(guān)因素已被確定為BRS血栓形成和再狹窄的預(yù)測因子,特別是糖尿病和慢性腎衰竭與BRS的晚期支架內(nèi)血栓形成顯著相關(guān)[19]。此外,適當(dāng)?shù)牟∽冞x擇是至關(guān)重要的,在血管直徑<2.25 mm、嚴(yán)重鈣化病變、分叉病變及開口病變的冠狀動脈中使用BRS與更高的TLF發(fā)生率相關(guān)[20]。因此,基于目前的研究,不建議在此類病變中使用BRS。

事實上,BRS有限的適用范圍與其較厚的支架梁和較差的抗拉能力密切相關(guān),未來想要在這種復(fù)雜病變中利用BRS,進一步優(yōu)化其結(jié)構(gòu)設(shè)計是必要的。

2.4 雙聯(lián)抗血小板治療時長

患者早期停用抗血小板藥早已被證實會顯著增加BRS植入后心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率,但對于BRS植入后最佳的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)時長目前仍存在爭議。先前一項納入4項ABSORB隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)的個體病例數(shù)據(jù)薈萃分析[21]表明,BRS發(fā)生事件的高風(fēng)險期局限于植入后前3年;在3～5年間,BRS的TLF發(fā)生率與依維莫司洗脫支架(everolimus-eluting stent, EES)相似,支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率低于EES組(0.1% vs 0.3%)。這些結(jié)果提示BRS植入后理想的DAPT時間應(yīng)延長至3年,與第一代BRS的降解吸收時間相一致[22]。然而,最近納入5項ABSORB研究,共2 973例患者的匯總分析[23]表明,BRS植入后第1年內(nèi)使用DAPT與較低的支架內(nèi)血栓形成和心肌梗死風(fēng)險密切相關(guān),但植入BRS后1～3年持續(xù)DAPT并無明顯益處。這一結(jié)果與先前的結(jié)論截然不同,其可能的原因如下：首先,在大多數(shù)情況下,Absorb BVS的內(nèi)皮化在6個月時基本完成,因此,嚴(yán)格按照PSP植入原則植入的BRS支柱在12個月均完全被新生內(nèi)膜覆蓋,不易受到血小板黏附的影響,其發(fā)生缺血事件的風(fēng)險就相對較低。而在其他研究中證實的晚期(>1年)缺血事件可能主要與次優(yōu)的支架植入相關(guān)。其次,該研究中納入的大部分病變的復(fù)雜程度較低,平均病變長度為13 mm,這些都與較低的缺血風(fēng)險相關(guān)。當(dāng)然,也有可能是BRS植入后晚期支架內(nèi)血栓形成和心肌梗死的發(fā)生機制與血小板反應(yīng)無關(guān),或者需更充足的劑量來預(yù)防不良事件發(fā)生。綜上,考慮到延長DAPT的使用時間與患者出血和其他不良事件的發(fā)生相關(guān),進一步探究新一代BRS植入后最理想的DAPT時長是必要的[24]。

3 BRS的結(jié)構(gòu)特點及臨床應(yīng)用

多聚物可降解支架和金屬合金可吸收支架是當(dāng)前最具應(yīng)用前景的兩種BRS,但兩種材料作為支架平臺各有利弊,均需進一步優(yōu)化以改善其臨床療效。本部分將匯總當(dāng)前BRS的結(jié)構(gòu)特點(表1)并總結(jié)其最新的臨床應(yīng)用進展,為今后的研究指明方向。

表1 BRS的結(jié)構(gòu)特點

注：PTD-PC,聚酪氨酸衍生聚碳酸。

3.1 聚合物可降解支架

BRS多以PLLA作為支架平臺,以外消旋聚乳酸作為載藥涂層。PLLA先前已在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(縫合線、螺釘、骨植入物等)中被廣泛使用,有著豐富的臨床積累。PLLA的酯鍵在血液首先通過水解斷裂成寡聚體,進而分裂為單體,最終分解為水和二氧化碳。目前,許多以PLLA為支架平臺的BRS已在臨床上得到評估,對于低風(fēng)險和中等風(fēng)險的冠狀動脈性心臟病患者,這些設(shè)備已經(jīng)展現(xiàn)出不劣于同時代DES的優(yōu)異表現(xiàn)[19]。

3.1.1 Absorb BVS

Absorb BVS是迄今為止研究最廣泛的BRS,系列研究隨訪時間均為5年。AIDA研究[24]是一項連續(xù)納入1 845例冠狀動脈性心臟病患者的RCT,該研究比較了Absorb BVS與EES在常規(guī)臨床實踐中的相對療效。研究結(jié)果顯示,相比EES,Absorb BVS與靶血管心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險的顯著增加相關(guān),但這種增加的風(fēng)險在BRS植入4年后趨于穩(wěn)定。這一結(jié)果支持進一步優(yōu)化BRS結(jié)構(gòu),降低早期不良事件發(fā)生率,以實現(xiàn)其長期獲益的設(shè)計初衷。

3.1.2 NeoVas

NeoVas是由北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士團隊與上市公司樂普醫(yī)療合作研發(fā)的一種新型PLLA支架,其支柱厚度為170 μm。NeoVas RCT[25]的1年隨訪顯示,1年內(nèi)管腔晚期丟失不劣于EES(0.14 mm vs 0.11 mm),兩組的不良事件發(fā)生率也無顯著差異。此外,最近一項納入1 103例NeoVas治療冠狀動脈原位病變患者的匯總分析[26]顯示,3年TLF的發(fā)生率為7.2%,患者為導(dǎo)向的復(fù)合終點的發(fā)生率為11.8%,血栓事件的發(fā)生率為1.0%。這些研究初步證實了NeoVas治療非復(fù)雜性病變的安全性和有效性。但事實上,基于AIDA研究結(jié)果來看,3年的隨訪可能不足以確認(rèn)NeoVas的安全性,進行更長時間的隨訪是必要的。此外,相比Absorb系列研究,NeoVas相關(guān)研究的入排標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)苛,腔內(nèi)影像學(xué)指導(dǎo)的比例很高(28.2%),這表明當(dāng)前NeoVas的臨床適用性仍相對較低,要實現(xiàn)克服DES的固有局限性并成為其有效替代的最終目標(biāo)還有很長的路要走。

3.1.3 Xinsorb

Xinsorb是由中國科學(xué)院院士葛均波教授領(lǐng)銜華安生物技術(shù)有限公司研發(fā)團隊歷經(jīng)十余年研發(fā)而成的新一代BRS。根據(jù)XINSORB FIM研究[27]的5年臨床隨訪顯示,TLF發(fā)生率為13.3%,5年中有1例患者發(fā)生了支架內(nèi)血栓形成,這一結(jié)果與國外同期的Abbott BVS相當(dāng)。但考慮到XINSORB FIM研究開展時,并未使用“PSP”策略優(yōu)化植入技術(shù),因此這一結(jié)果是更為優(yōu)秀的。此外,XINSORB RCT研究[28]的3年隨訪結(jié)果顯示,Xinsorb與西羅莫司洗脫支架的安全性和有效性相當(dāng),兩組患者TLF和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率均較低,且具有可比性。但XINSORB FIM研究的5年OCT結(jié)果顯示,在為期5年的時間里仍有部分支柱未被完全吸收,因此必須等待和觀察支柱被完全吸收后血管的情況來確認(rèn)其長期安全性。

3.1.4 Firesorb

Firesorb是一種支架梁(100～125 mm)更薄的PLLA BRS,旨在減少管腔突出,改善局部血流動力學(xué)。FUTURE-Ⅰ研究[29]共納入45例患者,1年和3年的管腔晚期丟失分別為(0.17±0.13) mm和(0.37±0.25) mm,3年時OCT結(jié)果顯示支柱覆蓋比例為99.8%。這一結(jié)果初步證實了該裝置治療非復(fù)雜冠狀動脈病變患者的可行性和安全性。此外,FUTURE-Ⅱ研究[30]顯示,與先前其他的BRS研究不同,Firesorb在主要終點1年血管造影管腔晚期丟失方面不僅是非劣的,而且在數(shù)值上也低于EES(0.17 mm vs 0.19 mm)。同時,OCT顯示Firesorb具有極好的支架支柱覆蓋,這些結(jié)果無疑強調(diào)了優(yōu)化支架梁厚度的重要性。在不降低徑向支撐強度的同時優(yōu)化支架厚度實屬不易,在本研究中沒有觀察到BRS的彈性回縮,血管造影上的改善在1年隨訪中保持穩(wěn)定,這不僅表明Firesorb的改良是非常成功的,更為PLLA BRS的繼續(xù)研發(fā)提供了數(shù)據(jù)支持。

3.1.5 Fantom

Fantom是一款由脫氨基酪氨酸聚碳酸酯制成的第三代BRS,此款支架將碘整合到聚合物主鏈中,使其具有射線不透過性,方便在X射線下評估支架的植入及降解情況。此款支架不僅支架梁厚度(125 μm)和徑向支撐強度得到顯著優(yōu)化,同時具備良好的通過性。與大多數(shù)的PLLA平臺相似,支架完全吸收時間約為36個月。先前FANTOM Ⅱ研究[31]已經(jīng)證實了其短期安全性,研究顯示,在6個月和9個月時平均支架內(nèi)晚期管腔丟失分別為(0.25±0.40) mm和(0.33±0.36) mm,支架內(nèi)再狹窄率分別為2.0%和7.6%;12個月時,有4.2%的患者發(fā)生了主要不良心血管事件和TLF;有1例患者(0.4%)發(fā)生支架內(nèi)血栓形成。最近,FANTOM STEMI研究[32]顯示,納入的20例急性ST段抬高型心肌梗死患者術(shù)后6個月均未出現(xiàn)主要不良心血管事件,并且最小管腔面積和平均管腔面積如預(yù)期穩(wěn)步下降?？傮w而言,Fantom短期結(jié)果是較為出色的,期待更長時間的隨訪來檢驗其長期安全性。

3.2 金屬合金可吸收支架

近年來,金屬合金可吸收支架作為一種新型的冠狀動脈支架備受關(guān)注。相比傳統(tǒng)的金屬支架,金屬合金具有更優(yōu)異的機械性能和固有的力學(xué)性能。目前,鎂基和鐵基的BRS已在初步的臨床研究中展現(xiàn)出了良好的性能,成為當(dāng)前的研究熱點。

3.2.1 Magmaris

Magmaris由可降解的鎂合金制成,支架梁厚度為150 μm,采用了方形支架梁與側(cè)面電解拋光方案控制降解速率,約95%的鎂在12個月內(nèi)能被降解吸收。研究表明,鎂在降解過程中還有著潛在的抗血栓和抗心律失常特性,因此,與聚合物BRS相比,可能更適合冠狀動脈性心臟病的治療。Magmaris-ACS和BIOSOLVE-Ⅳ研究[33-34]的早期結(jié)果顯示,Magmaris在復(fù)雜程度相對較低的病變中有著良好的安全性和有效性。最近,Magmaris RCT的3年隨訪結(jié)果[35]進一步證實了其晚期安全性(1～3年),結(jié)果顯示雖然相比西羅莫司洗脫支架,Magmaris組在第1年的TLF發(fā)生率相對較高,但在1～3年間兩組并無差異,并且Magmaris組1年后血管舒縮功能得到顯著改善。相較于第一代BRS,Magmaris更快的降解速度顯著縮短了BRS的高風(fēng)險期,并且未增加第1年內(nèi)的風(fēng)險。因此,Magmaris有望成為DES的安全替代,期待在更大規(guī)模的臨床試驗中評估Magmaris與新一代DES的相對療效。

3.2.2 IBS

IBS是由元心科技?xì)v時15年自主研發(fā)的全球首款全降解鐵基BRS,支架主體由高強度和高塑性的高純滲氮鐵管加工而成,支架梁厚度和支撐強度均得到顯著優(yōu)化。IBS完成對血管的有效支撐后(植入3～6個月后)便開始降解,2年左右進入降解尾聲,最終被人體組織無害吸收,從而有效地避免植入永久支架可能帶來的一系列遠(yuǎn)期預(yù)后問題。IBS FIM研究[36]的3年隨訪結(jié)果表明,這種新型超薄支柱的BRS在非復(fù)雜病變中是安全可行的,3年TLF發(fā)生率為6.7%,無任何血栓、死亡、心肌梗死等重大不良事件發(fā)生;3年隨訪的管腔晚期丟失是可接受的(平均0.37 mm),有3例(6.7%)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄。此外,OCT隨訪顯示,6個月和12個月時支柱覆蓋率為99.8%和100%,并且未見支架斷裂和晚期貼壁不良。這種快速的內(nèi)皮化或有望將DAPT用藥時間縮短至6個月,當(dāng)然,這一假設(shè)需在未來的研究中進行驗證?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果,IBS顯著優(yōu)于同時期的其他BRS,包括表現(xiàn)最為優(yōu)異的Magmaris二代。然而,這是一個樣本量較小的單臂研究,未來需在更大規(guī)模的RCT中進一步驗證其在非復(fù)雜病變中的安全性和有效性。

4 總結(jié)與展望

截至目前,國內(nèi)外均對新一代BRS進行了深入的研究,且部分產(chǎn)品運用在非復(fù)雜冠狀動脈性心臟病中的臨床預(yù)后已不劣于DES,但都存在不同程度的缺陷,有待完善。究其原因在于BRS相關(guān)主要不良心血管事件的發(fā)生機制尚未完全明晰,不能針對高危因素進行工藝改進,導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因在于BRS植入后缺乏對體內(nèi)降解過程的精準(zhǔn)評估。因此,在后續(xù)BRS的臨床應(yīng)用及研發(fā)過程中,需要完善血管內(nèi)影像學(xué)評價系統(tǒng),全面探究BRS相關(guān)主要不良心血管事件的發(fā)生機制,優(yōu)化BRS結(jié)構(gòu)設(shè)計,早日實現(xiàn)滿足臨床需要、克服現(xiàn)有弊端的新一代BRS的制備。