葛楠

海南先聲藥業(yè)有限公司

向玉梅

海南先聲藥業(yè)有限公司

羅興洪*

江蘇先聲藥業(yè)有限公司

轉(zhuǎn)化醫(yī)學與創(chuàng)新藥物國家重點實驗室

隨著公眾生活水平的不斷提高，健康問題越來越受到重視，隨之而來的是對已上市藥品安全性的關(guān)注度日益提升。為保障公眾的藥品安全知情權(quán)，藥品監(jiān)管部門、藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）、大眾傳播媒體等各相關(guān)方需要進行充分溝通?！端幬锞滟|(zhì)量管理規(guī)范》第八十七條規(guī)定，MAH 應(yīng)當綜合考慮藥品風險特征、藥品的可替代性、社會經(jīng)濟因素等，采取適宜的風險控制措施。常規(guī)風險控制措施包括修訂藥品說明書、標簽、包裝，改變藥品包裝規(guī)格，改變藥品管理狀態(tài)等。特殊風險控制措施包括開展醫(yī)務(wù)人員和患者的溝通和教育、藥品使用環(huán)節(jié)的限制、患者登記等[1]。

2007 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布《FDA與公眾藥品安全信息溝通指南》（Drug Safety Information-FDA's Communication to the Public），闡述了風險溝通的時機、方式，內(nèi)容等；2009 年，F(xiàn)DA 發(fā)布《風險溝通戰(zhàn)略計劃》（Strategic Plan for Risk Communication），將風險溝通納入戰(zhàn)略規(guī)劃，后于2012 年更新了其附錄，在機構(gòu)和中心層面制定了詳細的行動計劃。2010 年，F(xiàn)DA 發(fā)布《風險信息溝通研究議程》（Risk Communication Research Agenda），明確需要對風險溝通進行效果評估。2011 年，F(xiàn)DA發(fā)表《溝通風險和收益：詢證用戶指南》（Communicating Risks and Benefits: An Evidence-Based User's Guide），提出有效溝通風險有利于保護生命安全，同時可以避免金錢和聲譽受損。2014 年，F(xiàn)DA 發(fā)布《改善藥品安全信息溝通現(xiàn)狀-致醫(yī)療專業(yè)人員信函指南》（Dear Health Care Provider Letters: Improving Communication of Important Safety Information），指導(dǎo)MAH 撰寫致醫(yī)務(wù)人員函（direct healthcare professional communications,DHPC）[2]。2017～2019 年，F(xiàn)DA 發(fā)布《風險溝通和健康素養(yǎng)戰(zhàn)略計劃》（Strategic Plan for Risk Communication and Health Literacy），闡明了FDA 如何通過更有效的方法將其開展產(chǎn)品監(jiān)管的獲益和風險傳達給受眾目標人群。藥品風險溝通研究在我國起步較晚，可以通過借鑒國外的先進經(jīng)驗，制定有效且適當?shù)臏贤ǚ绞胶蜏贤▋?nèi)容，最終達到藥品風險控制的目的。

1 藥品風險溝通的原則

基于對國外藥品風險溝通相關(guān)法規(guī)的理解，并結(jié)合我國開展藥物警戒工作的實際，筆者總結(jié)出以下風險溝通的原則。

1.1 及時性原則

2009 年，美國FDA 發(fā)布的《風險溝通戰(zhàn)略計劃》（Strategic Plan for Risk Communication）中有一項能力戰(zhàn)略，即危機溝通計劃。尤其是在與食品或藥品污染相關(guān)的疾病暴發(fā)的緊急情況下，F(xiàn)DA 及其合作伙伴如何迅速開展風險溝通，是重點關(guān)注的問題。藥品監(jiān)管部門和MAH 都很關(guān)注如何平衡風險、獲益，從而在恰當?shù)臅r機將藥品存在的安全性問題告知公眾。首先，披露潛在的安全性問題需要獲取充分的數(shù)據(jù)作為證據(jù)，且需要進行風險獲益平衡評估。公眾希望盡早得知藥品安全性風險，而MAH 必須要確保公布的溝通信息的準確性和可靠性，這就導(dǎo)致必然存在一個從風險出現(xiàn)到告知公眾的緩沖期。因此，如何能夠更及時地將藥品安全性風險呈現(xiàn)在公眾面前，是每一個MAH 必須面對和解決的問題。

當出現(xiàn)以下情況時，MAH 應(yīng)當緊急開展溝通工作：①藥品存在需要緊急告知醫(yī)務(wù)人員和患者的安全風險，但對正在流通的產(chǎn)品不能及時更新說明書的；②存在無法通過修訂說明書糾正的不合理用藥行為，且可能導(dǎo)致嚴重后果的；③其他可能對患者或公眾健康造成重大影響的情況[1]。

1.2 準確、恰當原則

2009 年，美國FDA 發(fā)布的《風險溝通戰(zhàn)略計劃》（Strategic Plan for Risk Communication）明確，風險溝通應(yīng)以科學為基礎(chǔ)。風險溝通的信息應(yīng)當準確、簡明、清晰，并應(yīng)當以恰當?shù)姆绞匠尸F(xiàn)在公眾面前。首先，數(shù)據(jù)來源應(yīng)可靠、準確。要詳細描述風險的出現(xiàn)時間、類型、嚴重程度、發(fā)生頻率、患者累及情況、轉(zhuǎn)歸情況等基本信息，并簡述可采取的控制措施，或不進行預(yù)防和治療可能產(chǎn)生的后果。其次，在溝通以上信息時要嚴格把控語氣和措辭，考慮和選擇恰當?shù)臏贤〞r機和方式，避免引發(fā)不必要的大面積恐慌及連鎖反應(yīng)。

例如，曾轟動一時的“PPA（鹽酸苯丙醇胺）事件”就反映出存在不恰當溝通的問題[3]。2000年，美國FDA 公開耶魯大學關(guān)于PPA 的研究結(jié)果，表明PPA 與成年人，特別是50 歲以下婦女的罕見卒中有關(guān)，并呼吁患者不要服用含有PPA 的感冒藥和減肥藥，藥店也不要出售此類藥品。一夜之間，含有PPA 成分的藥品紛紛從藥店和醫(yī)院下架，公眾感到不知所措，一片恐慌。

又如，2019 年，法國國家藥品與健康產(chǎn)品安全局發(fā)布公告稱，一家法國制藥廠發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦類降壓藥含有N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺這2 種可能致癌雜質(zhì)。一系列降壓藥致癌事件引起高血壓患者的恐慌。因患者文化層次和藥品專業(yè)知識水平不同，加之部分媒體斷章取義、危言聳聽，導(dǎo)致相關(guān)事件不斷發(fā)酵，甚至累及其他無辜的高血壓藥品生產(chǎn)企業(yè)及其藥品品種。這在一定程度上都是由藥品風險溝通不準確、不恰當造成的，建議及時對相關(guān)案例進行復(fù)盤總結(jié)，從而更準確、更恰當?shù)貙⑺幤凤L險呈現(xiàn)在公眾面前。

總之，藥品監(jiān)管工作的開展旨在幫助公眾為自身健康安全做出明智的選擇，同時必須要考慮溝通的風險和收益。準確、恰當?shù)娘L險溝通不僅能最大限度地保護生命安全，同時也能有效避免金錢和聲譽的損失。

1.3 有效性原則

2010 年，美國FDA 發(fā)布的《風險信息溝通研究議程》（Risk Communication Research Agenda）明確，風險溝通需要進行效果評估。這一環(huán)節(jié)對于藥品風險溝通而言至關(guān)重要，在發(fā)放致醫(yī)務(wù)人員函、印制患者安全用藥提示后，還應(yīng)當進一步跟蹤風險溝通的效果，評價此次采取的風險控制措施是否有效果。例如在2001 年“拜斯亭事件”中，由于西立伐他汀與吉非貝齊合用會引發(fā)橫紋肌溶解綜合征，拜耳公司采取了諸多風險控制措施，包括在產(chǎn)品說明書中加入與吉非貝齊合用的禁忌癥、向醫(yī)務(wù)工作者發(fā)布有關(guān)信息等，以期制止患者合用這兩種藥物。然而，此后還是出現(xiàn)了由該兩種藥物合用導(dǎo)致的橫紋肌溶解綜合征的不良反應(yīng)報告。為保障患者安全，拜耳公司決定在全球所有已上市吉非貝齊的國家暫停對拜斯亭的推廣和銷售。這一事件就是在進行了風險溝通但評價無效后，進一步采取風險控制措施的案例。

2 藥品風險溝通的對象與方式

2.1 藥品風險溝通的對象

藥品風險溝通的直接受眾群體有：醫(yī)務(wù)人員（包括醫(yī)師、藥師、護士等）、患者（包括患者家屬、看護人、監(jiān)護人等）和大眾傳播媒體[4]。

2.2 藥品風險溝通的方式

在與醫(yī)務(wù)人員進行藥品風險溝通時，可以通過多元的、更加專業(yè)的風險信息溝通機制。例如，通過發(fā)布致醫(yī)務(wù)人員函、進行處方醫(yī)生咨詢，以及開展定期專題研討會、風險商談、專家論證會、病例討論沙龍等多種方式加強與臨床專業(yè)人員的信息溝通，并對溝通結(jié)果進行評估，從而適時調(diào)整風險控制措施。我國MAH 對于致醫(yī)務(wù)人員函較為關(guān)注，可以參考借鑒美國FDA 于2014 年發(fā)布的《改善藥品安全信息溝通現(xiàn)狀-致醫(yī)療專業(yè)人員信函指南》（Dear Health Care Provider Letters: Improving Communication of Important Safety Information），以及我國國家藥監(jiān)局藥品評價中心于2022 年組織編寫的《藥品GVP 指南》叢書。

在與患者進行藥品風險溝通時，可以隨藥品發(fā)放安全用藥提示小卡片，卡片便于閱讀和攜帶，語言應(yīng)當淺顯易懂，還可留下聯(lián)系方式，方便患者問詢。

在與大眾傳播媒體進行溝通時，可以通過期刊、電視、廣播、主流媒體網(wǎng)站或召開新聞發(fā)布會等，以達到更加廣泛的宣傳教育目的。但需要注意的是，通過大眾傳播媒體進行風險溝通是一把雙刃劍，公眾對藥品風險信息的反應(yīng)可以說是“草木皆兵”。在上市后藥品風險溝通中，數(shù)據(jù)是溝通的要點?！帮L險加倍”或“風險增加百分之幾”等類似描述極易造成公眾的誤解。因此，建議注重語言的技巧和溝通的全面性，幫助患者分析風險與獲益平衡[5]。

3 我國藥品風險溝通的現(xiàn)狀

3.1 相關(guān)法規(guī)和指南逐步完善

2019 年，新修訂《藥品管理法》規(guī)定，國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)進行監(jiān)測、識別、評估和控制[6]。2021 年，國家藥監(jiān)局發(fā)布實施的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》在第六章第二節(jié)專門闡述了風險溝通[1]。2022 年，新修訂實施的《藥品召回管理辦法》明確，MAH 對已上市的存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的藥品，要采取相應(yīng)措施，及時控制風險、消除隱患[7]。此外，國家藥監(jiān)局藥品評價中心組織編寫的《藥品GVP 指南》叢書，在《風險識別、評估與控制》分冊的“藥品風險控制”章節(jié)中有詳細的風險溝通案例可供參考借鑒[8]。雖然我國藥品風險溝通研究起步較晚，但自從2017 年我國藥品監(jiān)管部門加入ICH 以來，藥物警戒相關(guān)政策法規(guī)密集出臺，法規(guī)體系逐步完善。

3.2 藥品風險溝通渠道多樣化

目前，我國建立了多種風險信息發(fā)布渠道。例如，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站設(shè)有“中國藥聞會客廳”欄目，同時建立“中國藥聞”微信公眾號，方便公眾了解藥品科普信息；在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站首頁設(shè)立“產(chǎn)品召回”欄目，及時發(fā)布召回信息。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站設(shè)有“安全警示”欄目，發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報、藥物警戒快訊、藥品說明書修訂公告等內(nèi)容，同時也設(shè)立有“科普宣傳”欄目；國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心還主辦《中國藥物警戒》期刊。近年來，隨著微信公眾號的普及，除國家藥監(jiān)局開設(shè)了官方賬號外，省級藥品監(jiān)管部門也紛紛設(shè)立了官方微信公眾號，如“海南藥聞”微信公眾號等，開設(shè)“安全用藥月”“新冠疫情防控”“藥品安全專項整治”等專題專欄，同時暢通投訴舉報通道[9]。

3.3 尚存不足有待改進

3.3.1 藥品風險溝通相關(guān)政策需進一步完善

當前，存在一些法規(guī)政策和指南發(fā)布不及時，現(xiàn)行新政策與舊政策存在沖突的問題。例如，在個例藥品不良反應(yīng)報告時限要求方面，根據(jù)2021 年發(fā)布實施的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，嚴重不良反應(yīng)應(yīng)盡快報告，不遲于獲知信息后的15 日，非嚴重不良反應(yīng)不遲于獲知信息后的30 日[1]。而2011 年發(fā)布實施的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)發(fā)現(xiàn)或者獲知新的、嚴重的藥品不良反應(yīng)應(yīng)當在15 日內(nèi)報告，其中死亡病例須立即報告；其他藥品不良反應(yīng)應(yīng)當在30 日內(nèi)報告[10]。上述兩文件對于新的、一般病例的報告時限要求是不太一致的。由于我國藥物警戒工作整體起步較晚，許多工作尚無對應(yīng)的指導(dǎo)原則，監(jiān)管部門和MAH都在探索開展相關(guān)工作，藥物警戒工作體系也在逐步完善，這也是合乎情理的。

3.3.2 藥品風險溝通專業(yè)人員仍比較缺乏

MAH 藥物警戒專業(yè)人員較為缺乏，且經(jīng)驗不足，對藥物警戒工作的理解不到位，使得目前前端的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、識別、評估等基礎(chǔ)工作質(zhì)量有待提高，因此后續(xù)風險控制環(huán)節(jié)工作成效不甚顯著，風險溝通仍需加強。

3.3.3 藥品風險溝通渠道和信息需進一步優(yōu)化

目前，我國藥品風險溝通渠道較多[11]，但同時也較為分散，在一定程度上沒有按照受眾群體類別發(fā)布相關(guān)內(nèi)容，專門針對醫(yī)務(wù)人員的欄目版塊較少，且互動性有待增強。此外，部分藥品說明書修訂公告中未發(fā)布相關(guān)研究數(shù)據(jù)，未進行風險效益分析，使得MAH 被動接受，公眾易產(chǎn)生恐慌心理。部分藥物警戒快訊僅發(fā)布在全球范圍內(nèi)收集的風險信息，但信息分散雜亂，未進行分類和統(tǒng)計分析，未建立起科學的數(shù)據(jù)庫，沒有很好發(fā)揮信息處理器的作用。

3.3.4 仿制藥風險管理仍需加強

我國是仿制藥大國，許多仿制藥品上市時并未制定完善的風險管理計劃，部分企業(yè)的風險控制措施實施不到位，成功的風險溝通示范案例仍較少。

4 完善藥品風險溝通的建議

4.1 夯實藥品風險溝通科學基礎(chǔ)

建議通過法律法規(guī)明確藥品風險溝通責任主體，出臺藥品風險溝通相關(guān)實施指南，建立行之有效的藥品風險溝通體系[12]。加強我國藥物警戒體系風險溝通自身建設(shè)，通過儲備醫(yī)學、藥學、統(tǒng)計學相關(guān)專家資源，采用科學的數(shù)據(jù)分析方法，定義藥品風險及風險控制措施，及時開展風險溝通，同時持續(xù)不斷地培養(yǎng)藥物警戒專業(yè)人才，進一步提高風險意識，方便順利開展風險溝通工作。

4.2 加強藥品風險信息渠道管理

建立互信是開展藥品風險溝通的前提[13]。建議從國家層面建立一個統(tǒng)一歸口管理的藥品風險信息發(fā)布平臺，針對不同受眾群體分類開展藥品風險溝通。過于豐富、多樣化的藥品風險溝通渠道有時會讓公眾眼花繚亂，發(fā)布的內(nèi)容也良莠不齊，若能統(tǒng)一管理信息發(fā)布平臺且進行官方認證，公眾及臨床醫(yī)生就不用在信息選擇上花費太多心思，也不會質(zhì)疑信息的準確性和可靠性。

4.3 提高藥品風險溝通針對性

藥品風險溝通的信息內(nèi)容應(yīng)具有針對性，建議針對不同受眾群體發(fā)布不同的版本，從而提升溝通的效果。由于公眾對藥品風險的認知程度與監(jiān)管人員、臨床醫(yī)生存在差異，建議在溝通用語的專業(yè)性上有所區(qū)別。針對專業(yè)人士的溝通，要更具科學性，有充分的數(shù)據(jù)支撐結(jié)論；面向公眾的用藥安全科普宣傳，語言要通俗易懂，在溝通的語氣方面也需要仔細斟酌，避免引發(fā)恐慌[14]。

5 小結(jié)

藥品是一種特殊的商品，服用藥品后產(chǎn)生的風險難以避免，風險溝通勢在必行。為更好推進我國藥品風險溝通工作的開展，建議進一步強化MAH 的主體責任，加快風險溝通人才隊伍建設(shè)，最大程度地優(yōu)化產(chǎn)品的獲益風險平衡，最終保障公眾安全用藥。