陳宇霞 張書萌 肖清玄 羅佳敏 陳杏 王萍 陳伶利 李杰

〔摘要〕 近年來冠心病的流行率、死亡率呈逐年上升趨勢，中醫(yī)藥治療冠心病的療效顯著，其優(yōu)勢在于分證論治。融合現(xiàn)代醫(yī)學疾病概念與中醫(yī)證候特點的病證結合動物模型，是中醫(yī)藥研究的基礎和重要組成部分。目前，制備冠心病病證結合動物模型主要采用的是在西醫(yī)疾病模型上建立中醫(yī)“證型”的方法，其中又以藥物聯(lián)合中醫(yī)病因致病、手術聯(lián)合中醫(yī)病因致病、手術聯(lián)合藥物致病3種方式最為常見，少部分則應用了基因缺陷鼠。現(xiàn)通過梳理相關文獻，對常用的冠心病病證結合動物模型制備方法進行闡述，分析其特點，以期為中醫(yī)藥防治冠心病研究提供參考和依據(jù)。

〔關鍵詞〕 冠心病;病證結合;動物模型;病因病機;中西醫(yī)結合

〔中圖分類號〕R259? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2023.06.030

〔Abstract〕 In recent years， the prevalence and mortality of coronary heart disease have been increasing constantly. Chinese medicine is remarkably effective in treating coronary heart disease， with its advantage of treatment based on pattern differentiation. And the animal modeling for integrated differentiation of disease and pattern， integrating the concept of modern medical diseases with TCM pattern characteristics， is the foundation and an important part of TCM research. At present， the animal models for integrated differentiation of coronary heart disease and pattern are mainly prepared by establishing TCM pattern on the basis of western medicine disease model. Among them， drugs combined with TCM etiology， surgery combined with TCM etiology， and surgery combined with drugs are the most common ways， and a few models were established using genetically defective rats. By combing relevant literature， this paper expounds commonly used methods for preparing animal models for integrated differentiation of coronary heart disease and pattern， and analyzes their characteristics， so as to provide reference and basis for TCM prevention and treatment of coronary heart disease.

〔Keywords〕 coronary heart disease; integrated differentiation of disease and pattern; animal models; etiology and pathogenesis; integration of Chinese and western medicine

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄、閉塞或痙攣，進而導致心肌供血、供氧異常的一類冠狀動脈性心臟疾病，臨床表現(xiàn)包括心絞痛、胸悶、心慌、心悸、呼吸增快等?！鹅`樞·厥病》曰：“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死?！睆堉倬霸凇督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治第九》中寫道：“胸痹不得臥，心痛徹背?！敝T代醫(yī)家常說的“胸痹”“心痛”“真心痛”等病與現(xiàn)代的冠心病關系密切。胸痹心痛病情復雜，大多為虛實錯雜證，虛證以氣虛、陰虛為主，實證則涵蓋血瘀、寒凝、氣滯、痰濁[1]。

在中醫(yī)藥治療冠心病的作用機制研究中，證候是中醫(yī)認識和研究疾病的核心和基礎，因此，如何建立具有證候特征的動物疾病模型成為關鍵問題[2]。病證結合動物模型兼顧了中醫(yī)特色的證候表現(xiàn)與現(xiàn)代醫(yī)學的病理特點，在近期的中醫(yī)藥動物實驗中得到廣泛應用[3]。本文總結了常用的幾種冠心病病證結合動物模型，分析其特點，以期為病證結合動物模型和中醫(yī)藥防治冠心病研究提供參考和依據(jù)。

1 病證結合模式是中西醫(yī)結合研究的關鍵點

現(xiàn)代社會科學技術高速發(fā)展，新世紀的中醫(yī)藥學需建立起與之相適應的新體系，應用現(xiàn)代西醫(yī)的科技手段和科研思路方法來擴充、創(chuàng)新自身。將病證結合作為診治原則的思想早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有體現(xiàn)，隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，西方醫(yī)學對疾病的微觀層次有了深層理解，現(xiàn)代醫(yī)學疾病概念結合中醫(yī)辨證論治的現(xiàn)代“病證結合模式”被廣泛應用于中西醫(yī)結合研究[4]。病證結合動物模型大多根據(jù)西醫(yī)致病原理建立基礎的疾病動物模型，并以中醫(yī)藥病因理論施加單因素或多因素作用復制證候模型，是用于中醫(yī)證候基礎性研究的重要載體?；谂R床病理學基礎，制備冠心病“病”的模型途徑可分為手術、藥物、基因編輯3種方法[5]，其中手術和藥物模型應用較廣，基因缺陷鼠的病證結合模型還有待探索。在冠心病證模型中，以中醫(yī)理論為指導的致病因素常見的有高脂飲食、寒冷刺激、睡眠剝奪、驚嚇、饑餓游泳、強迫跑步等，可見病證結合動物模型研究已取得一定的成果。

2 藥物聯(lián)合中醫(yī)病因致病建立冠心病病證結合模型

2.1? 冠心病血瘀證

王詩等[6]采用高脂飲食配合維生素D3（vitamin D3，VD3）灌胃、異丙腎上腺素皮下多點注射的方法復制SD大鼠冠心病血瘀證模型，通過血液流變學檢測，發(fā)現(xiàn)血黏度升高和心電圖改變，判定模型制備成功，心肌組織經(jīng)HE染色可觀察到冠狀動脈粥樣硬化斑塊占比顯著升高。前期研究表明，高脂飼料配合VD3可以加速破壞動脈血管內(nèi)壁，形成鈣化和脂質(zhì)沉積，建立動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）模型[7]，而血液出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂、全血黏度增高等改變，可對應中醫(yī)血瘀證血脈凝滯的表現(xiàn);異丙腎上腺素是一種常用的誘導心肌纖維化和壞死的藥劑，最終可引發(fā)冠心病。此模型應用時間較長，可復制性強，病證模型效果理想，缺點是過程耗時較長，藥物劑量需在預實驗中調(diào)試。

2.2? 冠心病寒凝血瘀證

王朋等[8]采用單次注射大劑量垂體后葉素（5 s勻速注射，6 U/kg，濃度為2 U/mL）的方法建立冠心病心絞痛動物模型，模型大鼠心電圖造模后ST段顯著抬高且大于0.1 mV，提示心肌缺血，說明大鼠出現(xiàn)冠脈痙攣性心絞痛，而肛溫降低、心肌微靜脈收縮、紅細胞流速減慢、TXB2/6-Keto-PGF1α比值顯著升高等結果，均證實該模型符合中醫(yī)寒凝血瘀證的判定標準。李馳坤等[9]在此研究基礎上進行改良，將模型組大鼠每日放進-15 ℃冰柜1 h并以高脂飼料喂養(yǎng)6周，最后3 d連續(xù)給予垂體后葉素20 U/（kg·d）腹腔注射，以模型組大鼠心電圖ST段明顯抬高、肛溫降低、TXB2上升以及6-Keto-PGF1α下降判定該模型符合冠心病寒凝血瘀證的中西醫(yī)臨床特點。該模型中用到的全身冷凍法模擬了酷寒環(huán)境對機體的侵襲，且長達6周的造模時間足以使寒邪進入大鼠體內(nèi)，造成無法自愈的損害。另有研究探索短期的寒冷刺激效果，對比了放入-20 ℃的冰柜3、7、14、20 d的大鼠，發(fā)現(xiàn)14 d后的模型大鼠實驗室指標差異最大，同時表現(xiàn)出顯著的微循環(huán)障礙和活動減少[10]。

2.3? 冠心病陽虛血瘀證

寒為陰邪，易傷陽氣，冠心病陽虛血瘀證與寒凝血瘀證的建立方法比較相似。王恩慈等[11]在阿霉素損傷心肌組織的基礎上，將冰柜刺激法改為較溫和的冰水浴，以心肌酶和血漿B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide， BNP）顯著升高判斷慢性心力衰竭大鼠制備成功，模型大鼠造模后體溫顯著降低，表現(xiàn)出精神萎靡、活動量減少、被毛疏松、身體蜷縮等癥狀，可辨證為陽虛證，并且證實了冰水浴法可提高心陽虛模型的成功率和成活率。冠心病的陽虛血瘀證模型可參考此研究。大鼠是一種不耐低濕度的動物，在實驗中持續(xù)的冷水刺激容易引起大鼠的尾部壞死，導致模型的病灶不單一，但此類模型操作簡便，價格低廉，仍有很強的借鑒意義。

2.4? 冠心病氣陰兩虛證

由于動物難以表現(xiàn)出陰虛證的宏觀表征，故建立冠心病氣陰兩虛證動物模型的研究甚少[12]。嚴蓓等[13]采用連續(xù)10 d皮下注射異丙腎上腺素（2 mg/kg）結合睡眠剝奪復制冠心病氣陰兩虛證，心肌病理切片顯示模型組心肌損傷嚴重，對比普萘洛爾、生脈注射液和丹參注射液3種藥物的治療效果，以方測證，結果顯示生脈注射液對大鼠代謝的調(diào)節(jié)顯著優(yōu)于其余兩組，說明該模型更可能與氣陰兩虛證對應，模型組內(nèi)皮素-1的顯著升高也驗證了氣陰兩虛證的形成。中醫(yī)理論強調(diào)“勞則氣耗”，睡眠剝奪可使大鼠的精神與身體過度勞累，以達到陰精虧損的病證。但同時，過多的睡眠剝奪作為一種高強度的刺激因素，會對小鼠的學習記憶造成損傷[14]，實驗中需控制睡眠剝奪的持續(xù)時間、間隔時間及次數(shù)以達到理想的平衡。

3 手術聯(lián)合中醫(yī)病因致病建立冠心病病證結合模型

3.1? 冠心病氣虛血瘀證

冠心病流行病學資料顯示，氣虛、血瘀、痰濁是冠心病患者中醫(yī)證候中高頻率出現(xiàn)的證素，尤其以氣虛血瘀證為最常見的虛實夾雜證[15]。進食少則氣血生化乏源，運動多則疲勞耗氣，在此理論的基礎上，饑餓配合力竭游泳、疲勞跑步運動等方法被廣泛用于制備氣虛血瘀證模型[16]。王瑾茜等[17]設置限食力竭游泳組（連續(xù)21 d）、冠狀動脈左前降支結扎組以及前兩者復合組共3種方法復制冠心病氣虛血瘀證模型，經(jīng)對比伍喜良課題組“舌質(zhì)RGB數(shù)據(jù)分布范圍表”，發(fā)現(xiàn)僅復合組舌色歸屬于紫舌，并且復合組舌組織血栓素A2水平變化最大，進一步證實病證結合模型更符合氣虛血瘀證的特點。黃爍等[18]結合結扎冠脈手術，在Wistar大鼠疲勞跑步運動2、4、6周時綜合評價一般表征、舌象、脈象、心臟功能、血管內(nèi)皮功能等一系列指標，發(fā)現(xiàn)6周后的大鼠開始表現(xiàn)出明顯的氣虛血瘀證特征，可判定為造模成功。疲勞跑步法需要在特定的小動物跑步機上操作，相比之下力竭游泳法限制較小，更為便廉，但動物有溺亡的風險，在實際操作中需要保持較高的專注度，并注意一些可能影響成模效果的細節(jié)之處，比如大鼠游泳持續(xù)時間會隨著溫度降低而減短，實驗動物不擦拭可能使其受寒濕之邪影響等。王勇等[19]選用小型豬在冠狀動脈前降支放置Ameroid縮窄環(huán)，記錄小型豬在術后第8、12周的相關評價指標，表明模型向“氣虛血瘀證”演變。相較于大鼠、兔等動物，大型哺乳動物的優(yōu)勢在于其心臟與人類具有更高的相似性，劣勢則是成本高、不易控制，同時大型動物實驗倫理爭議大，故相關的實驗報道較少。

3.2? 冠心病脾虛痰濁證

王俊巖等[20]設5只廣西巴馬小型豬為正常組，予以普通飼料喂養(yǎng)，對模型組5只小型豬予以高脂飼料喂養(yǎng)，第2周行球冠脈球囊擠壓伴拉傷手術，第6周開始每日用跑步機強迫小型豬力竭，直至第24周后取材。觀察冠狀動脈HE染色結果，發(fā)現(xiàn)模型組動脈內(nèi)側(cè)有硬化斑塊形成，血管內(nèi)膜損傷嚴重，因此可判定冠心病模型復制成功;成模后期小型豬出現(xiàn)食少、神疲乏力、倦怠等表現(xiàn)，可辨證為脾虛證;用PCR array芯片檢測15種與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和代謝相關的基因水平，發(fā)現(xiàn)模型組中有10種基因出現(xiàn)顯著上調(diào)或下調(diào)，驗證了模型組小型豬脂質(zhì)代謝出現(xiàn)異常。實驗僅通過動物宏觀表征評價脾虛痰濁證的成模效果，缺乏可信度，還應增加脾虛證相關的理化指標，如D-木糖含量、胃泌素含量[21]。

3.3? 冠心病痰瘀互結證

痰瘀互結型冠心病的主要癥狀包括胸悶心痛、肢體沉重、形體肥胖、咯吐痰涎、舌質(zhì)紫暗、舌苔厚膩及脈滑澀[22]。肥胖者多恣食膏粱厚味，脾胃運化失司，聚而成痰，痰濁血瘀交結凝滯，兩者互為因果，因此，經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)的動物模型可用于中醫(yī)痰濁血瘀證的研究。李磊等[23]將24只小型豬隨機分成正常組、模型組、丹蔞片組和生脈膠囊組，用高脂飼料喂養(yǎng)15～20 kg的小型豬，結合冠脈球囊拉傷內(nèi)皮方法建立小型豬冠心病痰瘀互結證模型，予以方證相應的丹蔞片、不相應的生脈膠囊分別干預8周，結果顯示丹蔞片組血脂水平、血液流變學、心室射血分數(shù)明顯改善，心肌梗死面積比例降低，中醫(yī)四診評分趨向正常值，表現(xiàn)優(yōu)于生脈膠囊組，反向驗證了該模型歸屬于痰瘀互結證。王朔等[24]聯(lián)合高脂飼料及冠狀動脈左前降支結扎術建立冠心病痰瘀互結證大鼠模型，結果表明大鼠出現(xiàn)血脂異常，血液流變學表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，心臟HE切片可見脂質(zhì)沉積、心肌纖維形態(tài)改變，可看作是“痰”和“瘀”的病理狀態(tài)，更接近臨床病理狀態(tài)。

3.4? 冠心病氣陰兩虛證

任建勛等[25]嘗試建立小型豬冠心病氣陰兩虛證模型，采用介入技術球囊封堵冠狀動脈左前降支，30 min后釋放球囊內(nèi)壓恢復血液再灌注，并分別以氣陰兩虛證的對應方（通脈養(yǎng)心丸和生脈膠囊）給藥4周，以方測證。研究顯示，模型組小型豬心肌梗死和缺血面積明顯增加，心功能和相應的舌象、脈象評分明顯降低，通脈養(yǎng)心丸和生脈膠囊對小型豬模型在心肌缺血再灌注損傷后期出現(xiàn)的舌象、脈象及血液流變學異常變化的均具有一定的改善作用。

4 手術聯(lián)合藥物干預建立冠心病病證結合模型

4.1? 冠心病腎虛血瘀證

周晟芳等[26]采用冠狀動脈左前降支結扎結合連續(xù)7 d皮下注射氫化可的松的方法制作腎虛血瘀冠心病大鼠模型，采取驚嚇、置于寒冷環(huán)境并皮下注射氫化可的松的方法復制腎虛血瘀證大鼠模型，收集大鼠體質(zhì)量、一般表征、呼吸頻率、心電圖、血液流變學等指標，認為兩種模型都符合中醫(yī)臨床腎虛血瘀證的診斷標準。雖然腎虛模型應用已久，卻鮮有研究將證型細分為腎陽虛、腎陰虛或腎精虧虛，導致此類研究難以進一步精準化。

4.2? 冠心病心脾陽虛證

陳樺等[27]將100只Wistar大鼠隨機等分成正常組、模型組和附子注射液高、中、低劑量組，模型組行肩胛骨間棕色脂肪組織切除術，術后用高脂飼料飼養(yǎng)，并置于19 ℃低溫環(huán)境連續(xù)21 d，第22天開始每日予以腦垂體后葉素（10 U/kg）皮下注射1次，連續(xù)7 d，以復制冠心病心脾陽虛模型，以心電圖ST段及T波改變、心功能E/A比例下降判定冠心病誘導成功，大鼠出現(xiàn)肛溫降低、體質(zhì)量下降、行為學改變（大便稀溏、動物蜷伏懶動、喜扎堆、毛發(fā)稀疏無光），即可判定為心脾陽虛證。該模型通過切除肩胛骨間棕色脂肪組織，減少大鼠熱量儲備，再以寒冷刺激，結合飲食油膩，模擬“寒傷中陽”過程[28]，選用客觀指標評價心脾陽虛的建立，并用具有回陽救逆、溫中健脾功效的附子理中湯進行反證，從正反兩個方面對模型進行驗證，具有很強的借鑒意義。

5 基因缺陷小鼠冠心病病證結合模型

研究者通過敲除或過表達脂蛋白代謝中的關鍵基因，成功繁育了易患動脈粥樣硬化的小鼠。ApoE缺陷小鼠在普通飼料喂養(yǎng)下會出現(xiàn)嚴重的動脈粥樣硬化病變，特別是在主動脈近端，如果給動物喂食高脂肪飲食，病變的發(fā)展會加速并廣泛傳播[29]。馮曼等[30]將40只ApoE-/-小鼠隨機分成血瘀組（冠狀動脈左前降支結扎）、痰濁組（高脂飼料喂養(yǎng)）和痰瘀互結組（冠狀動脈左前降支結扎+高脂飼料），12周后對比各組白細胞介素-6、內(nèi)皮素、CD40蛋白、MMP-9蛋白等指標，發(fā)現(xiàn)痰瘀互結組的動脈粥樣硬化程度更高。

6 總結與展望

冠心病的發(fā)病機制及防治研究成果豐富，相關的中藥藥理研究亦發(fā)展迅速，但由于中醫(yī)藥研究起步晚，前期動物研究大多采用西方的病理模型，使得疾病與方藥之間缺乏證的連接，脫離了中醫(yī)藥理論的核心。直至20世紀60年代，鄺安堃等[31]研制首例陽虛證模型，國內(nèi)研究者廣受啟發(fā)。中醫(yī)藥療效是建立在辨證論治的基礎之上的，如今病證結合動物模型在基礎研究中得到廣泛應用，疾病模型可以更精準地體現(xiàn)疾病在特定階段的證型表征，這讓中醫(yī)藥療效變得更有說服力。

目前，建立冠心病模型的方法有3種，即手術、藥物、基因編輯，三者各有優(yōu)劣。手術造模的優(yōu)點是復制穩(wěn)定性高，與冠心病的生理病理貼合度較好，尤其以冠狀動脈左前降支結扎術為最佳[32]，此類模型要求研究人員具有成熟的手術經(jīng)驗，實驗中盡可能由一名研究者進行統(tǒng)一操作，以保證每只動物術后引發(fā)心肌梗死的面積較為一致[33];缺點是需要大量練習，術后死亡率偏高。藥物造模的簡便性則高于手術，需要在預實驗中調(diào)整劑量，平衡藥效與存活率?，F(xiàn)階段研發(fā)的基因缺陷小鼠模型穩(wěn)定性高，但成本昂貴、血液樣本量較少。

上述3種方式制備的西醫(yī)病理模型在成模后即有自身的證候?qū)傩裕蚴墙柚^察動物的一般表征，或是基于“方證相應”的邏輯，以不同證型的代表方來驗證，可以判斷出該模型所歸屬的證型，如吳濤[34]經(jīng)實驗推測冠狀動脈左前降支結扎誘導的心力衰竭模型為瘀阻心脈證。研究者可根據(jù)所需證型選擇相匹配的西醫(yī)病理因素，再根據(jù)中醫(yī)病因理論，通過模擬六淫邪氣、飲食失宜、勞逸失度等病因侵襲人體的過程，誘導“證”的模型，則能復制出較為理想的病證結合模型。

由于人與動物之間的生理構造、精神情志等各方面存在差距，在病證結合動物模型的研制上仍有很多難題待解決：（1）在中醫(yī)辨證的過程中，患者的主觀癥狀是必不可少的信息，由于動物無法表達疼痛、怕冷等癥狀，仍需研究者們挖掘出證型的特異性生物標志物以輔助診斷;（2）動物模型證候沒有統(tǒng)一的評價標準，例如力竭運動后的大鼠，有人將其歸屬于氣虛證，有人則劃分至脾虛證，不同實驗之間的模型質(zhì)量有差距;（3）不同刺激因素的組合方式不固定，且刺激量的比例缺少標準，經(jīng)過多因素刺激后的動物可能表現(xiàn)出不屬于目的疾病模型的兼癥。綜上所述，在造模的動物選擇上，研究者應更注重選擇與人體病理生理特點相近的動物，其次，在模型的構建方面，應注重尋找貼合冠心病證候病機和診斷性指標的病理特點，增加實驗在臨床應用上的可靠性，使冠心病中醫(yī)證候動物模型更符合中醫(yī)病因病機，從而真正符合臨床研究和基礎應用的需要。

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