徐麗娜,弓震瓊,朱翰賓

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院/上海長海醫(yī)院藥材科,上海 200438; 2.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院/上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200438)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是臨床常見的慢性炎癥性腸病,在歐美等發(fā)達(dá)國家的患病率較高,為(2.4～294)/10萬,我國無大樣本UC流行病學(xué)研究資料,粗略統(tǒng)計(jì)UC患病率約為11.6/10萬[1-2]。UC的病因尚未明確,具有病程遷延、易反復(fù)的特點(diǎn),能明顯增加結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),積極給予有效治療對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要[3]。柳氮磺吡啶能改善腸道微生物體系,促進(jìn)潰瘍愈合,減輕患者臨床癥狀,治療UC的效果良好[4]。近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),微生態(tài)制劑能改善UC患者腸道菌群,有助于修復(fù)腸黏膜屏障功能及通透性,其中布拉氏酵母菌被證實(shí)對(duì)UC治療有利[5]。Baron內(nèi)鏡評(píng)分是臨床評(píng)估UC患者病情的可靠工具,在臨床治療、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測方面具有重要應(yīng)用價(jià)值[6]。基于此,本研究重點(diǎn)探究布拉氏酵母菌聯(lián)合柳氮磺吡啶對(duì)UC患者Baron內(nèi)鏡評(píng)分及腸黏膜屏障功能的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2020年1月至2022年1月我院收治的184例UC患者,采用PEMS3.1 for Windows完全隨機(jī)(兩組)設(shè)計(jì)程序產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字(受試對(duì)象總數(shù)=184,處理組數(shù)=2,每組例數(shù)相等),將患者隨機(jī)分為對(duì)照組(92例)和研究組(92例)。UC病情采用改良Mayo評(píng)分評(píng)估,≤2分為緩解期,3～5分為輕度活動(dòng),6～10分為中度活動(dòng),>10分為重度活動(dòng)[7]。納入標(biāo)準(zhǔn):符合UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];病情為輕度活動(dòng)或中度活動(dòng);入組前1周未接受相關(guān)治療;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他消化系統(tǒng)疾病者,如胃潰瘍、腸穿孔;感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病者。兩組患者一般資料相似,具有可比性,見表1。本研究通過我院倫理委員會(huì)審批(審批號(hào):20191106)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

兩組患者均行常規(guī)治療,包括抗炎、補(bǔ)液等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組患者給予柳氮磺吡啶栓(規(guī)格:0.5 g/粒),直腸給藥,早、晚便后各1次,1次1粒;研究組患者給予布拉氏酵母菌聯(lián)合柳氮磺吡啶治療,柳氮磺吡啶栓的規(guī)格及用法、用量同對(duì)照組,口服布拉氏酵母菌散[規(guī)格:0.25 g(菌粉)/袋],1次2袋,1日2次。兩組患者均持續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

于治療1個(gè)月后評(píng)估兩組患者的治療效果。完全緩解:大便次數(shù)≤1日2次,腹瀉、腹痛和黏液膿血便等癥狀消失,便常規(guī)檢查、結(jié)腸鏡復(fù)檢正常;有效:癥狀基本消失或明顯改善,大便成形,大便次數(shù)為1日2～4次,便常規(guī)顯示紅細(xì)胞與白細(xì)胞≤10個(gè)/高倍視野,腸黏膜存在輕度炎癥、部分假息肉形成;無效:未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)[9]。將完全緩解率、有效率納入總有效率。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)觀察兩組患者癥狀改善情況,包括退熱時(shí)間及腹瀉、腹痛、黏液膿血便消失時(shí)間。(2)觀察兩組患者治療前后的Baron內(nèi)鏡評(píng)分、腸道菌群數(shù)量。Baron內(nèi)鏡評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):腸黏膜正常計(jì)0分,輕度病變計(jì)1分,中度病變計(jì)2分,重度病變計(jì)3分,得分越高則腸黏膜病變?cè)絿?yán)重[10]。腸道菌群包括乳桿菌、雙歧桿菌和腸桿菌,采集患者治療前后新鮮糞便進(jìn)行檢測。(3)采集兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL,取3 mL血液標(biāo)本離心處理取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測腸黏膜屏障功能指標(biāo)水平,包括二胺氧化酶(DAO)、內(nèi)毒素脂多糖(LPS)和D-乳酸(DLA)。(4)記錄兩組患者治療前后外周血瘦素(LP)、輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Th17/Treg)水平,與腸黏膜屏障功能指標(biāo)同時(shí)檢測,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清LP水平;取2 mL血液標(biāo)本,以肝素鈉抗凝后采用BD FACSCanto Ⅱ流式細(xì)胞分析儀檢測外周血Th17、Treg水平,計(jì)算Th17/Treg。(5)治療后隨訪3個(gè)月,統(tǒng)計(jì)兩組患者的復(fù)發(fā)情況,隨訪期間再次出現(xiàn)UC臨床癥狀判定為復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

治療1個(gè)月后,研究組患者的總有效率為93.48%(86/92),對(duì)照組為82.61%(76/92),研究組患者的總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.163,P=0.023),見表2。

表2 兩組患者治療效果比較[例(%)]Tab 2 Comparison of therapeutic effect between two groups [cases (%)]

2.2 癥狀改善情況

與對(duì)照組比較,研究組患者退熱時(shí)間,腹瀉、腹痛和黏液膿血便消失時(shí)間明顯縮短,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者癥狀改善情況比較Tab 3 Comparison of symptom improvement between two

2.3 Baron內(nèi)鏡評(píng)分、腸道菌群數(shù)量

與治療前比較,兩組患者治療后的乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯升高,研究組患者較對(duì)照組更高;兩組患者的腸桿菌數(shù)量、Baron內(nèi)鏡評(píng)分明顯降低,研究組患者較對(duì)照組更低,上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后Baron內(nèi)鏡評(píng)分、腸道菌群數(shù)量比較Tab 4 Comparison of Baron endoscopy score and intestinal flora between two groups before and after treatment

2.4 腸黏膜屏障功能

治療后,兩組患者血清DAO、LPS和DLA水平均明顯低于治療前,且研究組患者較對(duì)照組更低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后腸黏膜屏障功能比較Tab 5 Comparison of intestinal mucosal barrier function between two groups before and after treatment

2.5 外周血LP、Th17/Treg水平

治療后,兩組患者外周血LP、Th17和Th17/Treg水平均明顯低于治療前,且研究組患者較對(duì)照組更低;兩組患者外周血Treg水平均明顯高于治療前,且研究組患者較對(duì)照組更高,上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后外周血LP、Th17/Treg水平比較Tab 6 Comparison of levels of LP, Th17/Treg in peripheral blood between two groups before and after treatment

2.6 復(fù)發(fā)情況

兩組患者均完成隨訪,無病例脫落。隨訪期間,研究組47例完全緩解患者中復(fù)發(fā)1例,復(fù)發(fā)率為2.13%;對(duì)照組40例完全緩解患者中復(fù)發(fā)7例,復(fù)發(fā)率為17.50%。研究組患者的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.413,P=0.036)。

3 討論

UC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,已知與環(huán)境、遺傳、感染、免疫和腸道菌群等有關(guān)[11]。UC尚不能根治,積極控制臨床癥狀,減少并發(fā)癥和復(fù)發(fā),是該病治療的主要原則[12]。針對(duì)輕中度活動(dòng)的UC患者,首選胃腸道不易吸收的磺胺類藥物,其中柳氮磺吡啶應(yīng)用廣泛,特別是柳氮磺吡啶栓劑能直接直腸給藥,可直接作用于患處,與口服用藥比較不良反應(yīng)少,安全性更高[13]。因此,本研究采用柳氮磺吡啶栓劑治療UC患者,結(jié)果顯示,柳氮磺吡啶栓劑治療UC的總有效率為82.61%,可獲得良好的治療效果。柳氮磺吡啶能抑制黏膜白三烯、前列腺素E等炎癥因子的釋放,清除氧自由基,減輕腸道局部炎癥反應(yīng),同時(shí)能調(diào)節(jié)腸道免疫功能,具有抗菌消炎、免疫抑制的雙重作用,從而可促進(jìn)潰瘍修復(fù),緩解患者臨床癥狀[14]。

本研究結(jié)果顯示,布拉氏酵母菌聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療UC能明顯提高治療效果,有效縮短退熱時(shí)間,縮短腹瀉、腹痛和黏液膿血便消失時(shí)間。分析其原因,布拉氏酵母菌是一種微生態(tài)制劑,主要活性成分為凍干布拉氏酵母菌,作為真菌類益生菌,布拉氏酵母菌不會(huì)與細(xì)菌發(fā)生遺傳物質(zhì)傳遞,且耐酸性、抗氧化作用更強(qiáng),進(jìn)入腸道后能發(fā)揮微生態(tài)調(diào)節(jié)作用,有效抑制腸道致病菌生長、破壞致病菌毒素,同時(shí)能營養(yǎng)腸道黏膜細(xì)胞、增強(qiáng)腸道免疫功能,發(fā)揮修復(fù)腸道潰瘍、改善腸道黏膜屏障功能的作用[15]。凍干布拉氏酵母菌不在腸道內(nèi)定植,不會(huì)被胃腸道吸收,安全性高,無致病性,且能與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用,這也是本研究選擇布拉氏酵母菌與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療UC的重要原因,二者聯(lián)合,在發(fā)揮各自治療優(yōu)勢的基礎(chǔ)上能產(chǎn)生協(xié)同作用,從而明顯增強(qiáng)療效,促進(jìn)患者病情改善。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),布拉氏酵母菌與柳氮磺吡啶聯(lián)合應(yīng)用能進(jìn)一步平衡有益菌與有害菌數(shù)量,改善腸道微生態(tài),與上述分析機(jī)制相符,從而能更有效下調(diào)Baron內(nèi)鏡評(píng)分,減輕患者臨床癥狀。

腸黏膜屏障功能被破壞是UC的重要病理特征,也是病情進(jìn)展的重要機(jī)制[16]。血清DAO、LPS和DLA水平均為反映腸黏膜屏障功能的指標(biāo),其中DAO是一種代謝酶,特異性表達(dá)于腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi),LPS是革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁的主要成分,DLA是腸道微生物代謝產(chǎn)物,均大量存在于腸道內(nèi),而腸黏膜屏障功能被破壞導(dǎo)致DAO、LPS和DLA進(jìn)入血液循環(huán),引起血清DAO、LPS和DLA水平升高[17-18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),布拉氏酵母菌聯(lián)合柳氮磺吡啶治療能更有效下調(diào)UC患者血清DAO、LPS和DLA水平,說明聯(lián)合治療方案在改善患者腸黏膜屏障功能方面具有明顯優(yōu)勢。有文獻(xiàn)報(bào)道,外周血LP、Th17/Treg水平在UC發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用,其中LP水平升高能刺激白細(xì)胞介素1等促炎因子分泌,加重腸黏膜炎癥損傷,Th17/Treg水平升高可導(dǎo)致腸黏膜屏障功能降低,二者的表述水平與UC病情程度存在明顯正相關(guān)關(guān)系,調(diào)節(jié)其表達(dá)水平可能是UC臨床治療的新思路[19]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療方案能更有效下調(diào)UC患者外周血LP、Th17/Treg水平,從而促進(jìn)患者病情改善;且研究組患者隨訪期間的復(fù)發(fā)率(2.13%)低于對(duì)照組(17.50%)。馬靜等[20]的研究結(jié)果指出,拉氏酵母菌有助于降低UC患者的復(fù)發(fā)率,支持本研究結(jié)果,說明本研究的聯(lián)合治療方案在控制UC反復(fù)發(fā)作方面具有明顯優(yōu)勢,有助于改善患者預(yù)后。但本研究隨訪時(shí)間較短,聯(lián)合方案治療UC的遠(yuǎn)期療效尚未明確,這也是本研究的不足之處,未來仍需進(jìn)一步深入探討。

綜上所述,布拉氏酵母菌聯(lián)合柳氮磺吡啶治療UC能顯著改善治療效果,進(jìn)一步減輕患者的臨床癥狀,改善腸黏膜屏障功能,下調(diào)外周血LP、Th17/Treg水平,促進(jìn)患者康復(fù),且能減少復(fù)發(fā)。