梁 艷,王 超,張莎莎,王 瑩,雷珍珍,吳嘉瑞,林盈達(dá),牛玉坤,薛春苗#

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院藥學(xué)部, 北京 100007; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院, 北京 100105)

培美曲塞是一個(gè)多靶點(diǎn)的抗葉酸化合物,單獨(dú)或與順鉑聯(lián)合用于治療非小細(xì)胞肺癌或惡性胸膜間皮瘤[1]。文獻(xiàn)報(bào)道的培美曲塞相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)有脫發(fā)、急性全身性發(fā)熱性膿皰病、蕁麻疹性血管炎、放射性回憶性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、眼瞼水腫、糠疹和苔蘚樣皮炎[2]。急性蜂窩織炎指發(fā)生在皮下、筋膜下、肌間隙或深部蜂窩組織的急性非化膿性炎癥,臨床表現(xiàn)為患處的紅、腫、熱、痛等,繼發(fā)腫脹明顯,疼痛劇烈,部分膚色變褐,或伴寒戰(zhàn)、高熱等全身癥狀。假性蜂窩織炎指臨床表現(xiàn)符合蜂窩織炎,但不是由細(xì)菌感染所引起[3]。培美曲塞致假性蜂窩織炎很少被報(bào)道,為培美曲塞的罕見不良反應(yīng),其臨床表現(xiàn)與蜂窩織炎類似,臨床上通常會(huì)首先將其誤診為蜂窩織炎給予抗菌藥物治療,以致治療無效。為進(jìn)一步了解該不良反應(yīng)類型,本研究收集國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的培美曲塞致假性蜂窩織炎進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

由于該不良反應(yīng)類型很少被報(bào)道,對(duì)假性蜂窩織炎的定義不明確,在報(bào)道中會(huì)以“蜂窩織炎”“丹毒”“水腫”和“皮疹”等多種描述。為了更全面收集、分析相關(guān)的案例,在檢索中以“培美曲塞”“假性蜂窩織炎”“蜂窩織炎”“丹毒”“皮膚”和“下肢”為中文檢索詞,以“pemetrexed”“pseudocellulitis”“cellulitis” “erysipelas”“skin”和“l(fā)eg”為英文檢索詞,分別檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed和Elsevier數(shù)據(jù)庫,收集培美曲塞致假性蜂窩織炎的病例報(bào)告類文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):報(bào)告病例經(jīng)作者診斷為蜂窩織炎、假性蜂窩織炎或有類似蜂窩織炎臨床表現(xiàn);臨床資料相對(duì)完整;文獻(xiàn)資料語種限漢語和英語。排除標(biāo)準(zhǔn):非病例報(bào)告類文獻(xiàn);培美曲塞為非首要可疑致病藥物;臨床資料不完整。

1.2 方法

由2名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn),應(yīng)用Excel軟件提取資料并交叉核對(duì)。提取內(nèi)容包括性別、年齡、原發(fā)疾病、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生情況、檢驗(yàn)檢查指標(biāo)、主要干預(yù)措施及轉(zhuǎn)歸、是否再次使用培美曲塞。根據(jù)Naranjo評(píng)定法評(píng)價(jià)培美曲塞與假性蜂窩織炎的因果關(guān)系:“肯定”為≥9分,“很可能”為5～8分,“可能”為1～4分,“可疑”為≤0分;如遇分歧,則由第3名研究者協(xié)助裁定。對(duì)收集到的資料和數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

采用設(shè)定的檢索詞共檢索到中文文獻(xiàn)380篇、英文文獻(xiàn)185篇,按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除非病例報(bào)告類型文獻(xiàn)550篇、重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn)3篇以及病例系列研究1篇,最終納入文獻(xiàn)11篇[4-14],涉及17例培美曲塞致假性蜂窩織炎患者。

2.2 培美曲塞致假性蜂窩織炎的臨床特點(diǎn)

17例患者中,男性10例,女性7例;年齡為36～79歲,中位年齡66歲;原發(fā)疾病:非小細(xì)胞肺癌9例,細(xì)支氣管肺泡癌2例,右肺腫物和胸腔積液1例,子宮內(nèi)膜癌1例,未寫明原患疾病4例。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為使用培美曲塞的第1周期至第21周期,中位發(fā)生時(shí)間為第4周期。臨床表現(xiàn)有雙下肢的腫脹(13例,占76.47%)、皮疹(13例,占76.47%),疼痛(10例,占58.82%)、硬化(6例,占 35.29%)、色素沉著(2例,占11.76%)、功能喪失(1例,占5.88%)、感覺缺失(1例,占5.88%)和瘙癢(1例,占5.88%)等。發(fā)病部位為雙下肢的有13例(占76.47%),左側(cè)小腿的有3例(占17.65%),1例患者(占5.88%)由左下肢蜂窩織炎樣疼痛發(fā)展為雙下肢。報(bào)告了白細(xì)胞水平的有3例,其中1例升高,1例不變,1例減少。報(bào)告了C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的有2例,其中1例正常,1例升高。4例患者行靜脈多普勒超聲檢查均未顯示深靜脈血栓(DVT)。1例患者的D-二聚體水平輕度升高,嗜酸性粒細(xì)胞水平正常。4例患者行皮膚活檢,其中1例顯示皮膚纖維化;1例提示小汗腺導(dǎo)管鱗狀化,淺表淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);1例顯示富含嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的間質(zhì)性真皮水腫;1例顯示血瘀性皮炎伴周圍淋巴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。17例培美曲塞致假性蜂窩織炎患者的臨床資料見表1。

2.3 患者的治療措施與轉(zhuǎn)歸

7例患者初始給予氯唑西林、頭孢氨芐、萬古霉素、阿莫西林、阿莫西林克拉維酸鉀等抗菌藥物治療無效;1例患者停用培美曲塞及應(yīng)用抗菌藥物治療后,小腿病變持續(xù)硬化;1例患者給予抗菌藥物治療后,癥狀無緩解,停用培美曲塞后好轉(zhuǎn);4例患者給予抗菌藥物治療無效,換用外用皮質(zhì)激素類藥物治療后,皮疹的癥狀和范圍均有所緩解。4例患者初始采用口服或外用糖皮質(zhì)激素(如潑尼松等)治療后,癥狀均得以緩解,但其中1例患者后來由于原患疾病加重死亡。6例未描述治療措施的患者中,1例小腿病變持續(xù)硬化,1例18個(gè)月后癥狀完全恢復(fù),4例未描述轉(zhuǎn)歸。

2.4 再次使用培美曲塞情況

5例患者再次使用了培美曲塞治療,其中3例再次發(fā)生小腿壓痛、水腫、紅斑或原有癥狀持續(xù)存在;2例在減少培美曲塞劑量后,未再次發(fā)現(xiàn)上述癥狀。

3 討論

培美曲塞的作用機(jī)制為阻斷嘌呤和嘧啶合成所需的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶,使細(xì)胞分裂停止于S期[2]。培美曲塞最常見的不良反應(yīng)有乏力、惡心、腹瀉、骨髓抑制和皮疹等[15]。培美曲塞單藥治療的皮膚毒性發(fā)生率約為14%(3/4級(jí)皮膚毒性的發(fā)生率為0.4%),聯(lián)合順鉑使用時(shí),皮膚毒性發(fā)生率為5%～22%(3/4級(jí)皮膚毒性的發(fā)生率為0.6%)[2]。在臨床研究階段,培美曲塞發(fā)生皮疹的機(jī)制研究還不是很明確。研究結(jié)果表明,葉酸功能不良的患者使用培美曲塞的毒性更嚴(yán)重,尤其是3級(jí)和4級(jí)黏膜炎、骨髓抑制和腹瀉,培美曲塞為抗葉酸合成的藥物,口服葉酸、地塞米松和肌內(nèi)注射維生素B12可顯著降低藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率[16]。培美曲塞所致皮疹在很多文獻(xiàn)中沒有十分準(zhǔn)確的描述。

文獻(xiàn)中,培美曲塞致假性蜂窩織炎的臨床表現(xiàn)多為雙下肢皮疹,部分可擴(kuò)散至雙側(cè)腳踝和腳背,患者多出現(xiàn)皮疹部位紅斑、水腫、硬化、色素沉著和瘙癢等。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為白細(xì)胞水平正?；蜉p度升高,嗜酸性粒細(xì)胞水平正常;靜脈多普勒超聲檢查未顯示DVT;細(xì)菌培養(yǎng)陰性;皮膚活檢可能會(huì)提示小汗腺導(dǎo)管鱗狀化生、淺表血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等表現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)與蜂窩織炎、丹毒等類似,最初都會(huì)被誤診為蜂窩織炎而給予抗菌藥物治療,治療多日無效后,方進(jìn)行進(jìn)一步皮膚活檢,給予局部或全身用皮質(zhì)激素類藥物治療后,癥狀可部分或完全緩解。檢查顯示,該假性蜂窩織炎可排除免疫介導(dǎo),部分患者預(yù)后會(huì)導(dǎo)致皮膚硬皮樣改變。

表1 17例培美曲塞致假性蜂窩織炎患者的臨床資料Tab 1 Clinical data of 17 patients with pseudocellulitis induced by pemetrexed

根據(jù)目前報(bào)道的病例資料,既往發(fā)生假性蜂窩織炎的患者,再次使用培美曲塞時(shí),再次發(fā)生該不良反應(yīng)的概率更高;但也有報(bào)道,1例患者經(jīng)培美曲塞減量后,未再次發(fā)現(xiàn)該不良反應(yīng),患者繼續(xù)使用培美曲塞治療。若出現(xiàn)3—4度皮疹,則應(yīng)停用培美曲塞,給予局部或全身用皮質(zhì)激素治療。若皮疹程度較輕,為1—2度皮疹,患者減量后,或可繼續(xù)使用培美曲塞,但仍需密切監(jiān)測(cè),一旦使用過程中出現(xiàn)皮疹,應(yīng)立即停藥,給予局部或全身用皮質(zhì)激素治療。病歷資料顯示,后續(xù)對(duì)患者的皮膚癥狀進(jìn)行隨訪,部分患者停藥治療后可完全緩解,但也有部分患者進(jìn)一步加重,或可導(dǎo)致皮膚緊繃、硬化和色素沉著等。

綜上所述,培美曲塞相關(guān)的假性蜂窩織炎的癥狀為雙側(cè)小腿的皮疹、腫脹及疼痛,少部分患者可能發(fā)生在單側(cè)小腿,因其臨床表現(xiàn)類似蜂窩織炎,容易被誤診為細(xì)菌感染的丹毒或蜂窩織炎;從培美曲塞治療的第1周期至第21周期均有發(fā)生,中位發(fā)生時(shí)間為第4周期;該類患者使用抗菌藥物治療均沒有效果,多數(shù)患者在停藥及糖皮質(zhì)激素(如潑尼松等)治療后癥狀好轉(zhuǎn),少數(shù)患者可能存在皮膚持續(xù)的色素沉著及硬化。在使用培美曲塞時(shí),應(yīng)注意正確診斷該藥相關(guān)的不良反應(yīng),及時(shí)給予正確的治療措施,保障患者的用藥安全。