劉 悅,李 晨,陳孟莉

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科,北京 100853; 2.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院采購管理科,成都 610083; 3.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究部轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853)

藥物-藥物相互作用(drug-drug interaction,DDI)普遍存在于藥物之間,可大致分為藥動學(xué)和藥效學(xué)2類[1]。DDI普遍存在于藥物間且結(jié)局差別大,其中一些具有臨床意義的DDI會增加藥品不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度、增加治療失敗風(fēng)險、導(dǎo)致不良的臨床結(jié)局,是臨床合理用藥和上市藥物警戒中關(guān)注的重點(diǎn)[2-5]。因此,識別和避免潛在具有臨床意義的DDI(csDDI)對于減少老年患者治療過程中的ADR十分必要。老年人多病共存、多藥共用狀態(tài)常見,外加藥動學(xué)和藥效學(xué)的年齡相關(guān)變化的影響,使得DDI在該人群中更加普遍。不同研究中老年人DDI患病率差異較大,老年住院患者DDI患病率在8.34%～100%[6];社區(qū)老年人群DDI患病率為9%～100%[7-11]。上述差異一方面是由于研究背景和人群的不同,另一方面是因?yàn)槎xDDI的方法及范圍不同引起的。目前,臨床工作中篩查老年人潛在的不適當(dāng)用藥(PIM)標(biāo)準(zhǔn)被普遍使用,如Beers標(biāo)準(zhǔn)[12]、STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)[13]等,這些標(biāo)準(zhǔn)中有些包含了csDDI的相關(guān)內(nèi)容。2021年發(fā)布了一份專門針對老年人csDDI的國際共識清單[14]。目前尚無針對國外篩查標(biāo)準(zhǔn)的對比研究,本研究旨在對5種包含csDDI的篩查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較,為我國老年人藥物治療過程中csDDI的判斷提供思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集在合理用藥研究中國外較常見的涉及老年人csDDI篩查標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)共識,對有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行翻譯整理,數(shù)據(jù)提取由2名藥師完成,經(jīng)第3人(中級職稱藥學(xué)專業(yè)人員)完成數(shù)據(jù)復(fù)核,意見不一致時進(jìn)行討論或征求第三方專家意見。

1.2 方法

對不同標(biāo)準(zhǔn)的基本情況(開發(fā)方法、適用年齡、csDDI數(shù)量及包含內(nèi)容)進(jìn)行比較,不同標(biāo)準(zhǔn)間條目的重疊情況以重疊條目占總條目的百分比(%)表示,對多個標(biāo)準(zhǔn)同時涉及的csDDI具體內(nèi)容進(jìn)行比較分析。

2 結(jié)果

2.1 標(biāo)準(zhǔn)納入及其基本情況

共納入5個與老年人csDDI相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)清單,其中包括4個PIM標(biāo)準(zhǔn),即Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)[12]、STOPP標(biāo)準(zhǔn)(第2版)[13]、NORGEP-NH標(biāo)準(zhǔn)[15]和GheOP3S工具[16],以及《老年人具有臨床意義的藥物相互作用國際共識清單》(以下簡稱:國際共識清單)[14]。(1)美國老年醫(yī)學(xué)會Beers標(biāo)準(zhǔn),于1991年首次發(fā)表,是針對所有門診、急診和機(jī)構(gòu)化護(hù)理環(huán)境的長期照護(hù)患者的老年人(≥65歲)PIM標(biāo)準(zhǔn),分別于1997年、2003年、2012年、2015年和2019年進(jìn)行了更新,是美國最重要的PIM篩查工具。2019版的Beers標(biāo)準(zhǔn)中,第5部分為老年人應(yīng)避免的csDDI。(2)STOPP標(biāo)準(zhǔn)是2008年由愛爾蘭Cork大學(xué)附屬醫(yī)院組織18名老年醫(yī)學(xué)專家通過德爾菲法制定的老年人處方篩查工具,于2014年更新了第2版,是在歐洲老年人群中使用和驗(yàn)證最多的標(biāo)準(zhǔn)。(3)NORGEP-NH標(biāo)準(zhǔn)是2009年由Rognstad等通過3輪德爾菲法編制的針對≥70歲老年人的挪威養(yǎng)老院PIM評估標(biāo)準(zhǔn),于2015年進(jìn)行了更新。(4)GheOP3S工具是2015年由比利時根特大學(xué)Tommelein等通過“Research and Development/University of California Los Angeles”(RAND/UCLA)方法開發(fā)的針對≥70歲老年人處方社區(qū)藥房篩查工具。(5)2021年公布的國際共識清單是由Anrys等組織29名來自8個歐洲國家的老年病學(xué)和臨床藥學(xué)專家通過德爾菲法形成的針對≥65歲老年人csDDI清單,是第1份通過德爾菲法確定的老年人csDDI清單。5種標(biāo)準(zhǔn)中的csDDI概況見表1。

表1 5種標(biāo)準(zhǔn)中的csDDI概況Tab 1 Overview of csDDI in the five criteria

2.2 csDDI篩查標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容比較

5個標(biāo)準(zhǔn)所包含的csDDI有所異同,STOPP標(biāo)準(zhǔn)包含的csDDI最少(6條),全部與其他標(biāo)準(zhǔn)有重疊,Beers標(biāo)準(zhǔn)中有3條(占17.65%)未被其標(biāo)準(zhǔn)包含,國際共識清單中有37條(占56.06%)csDDI是其特有的,各標(biāo)準(zhǔn)csDDI的重疊情況見表2。所有標(biāo)準(zhǔn)共整合出80類csDDI。同時包含在了5個標(biāo)準(zhǔn)中的csDDI有2類,分別為非甾體抗炎藥(NSAID)與華法林合用,以及同時使用2種或2種以上鉀保留藥物(5個標(biāo)準(zhǔn)所覆蓋的藥物有差異);2類csDDI被4個標(biāo)準(zhǔn)同時涵蓋,分別為NSAID與皮質(zhì)激素類,以及同時使用2種或2種以上抗膽堿藥,見表3。13類csDDI同時被3個標(biāo)準(zhǔn)涵蓋,12類csDDI同時包含被2個標(biāo)準(zhǔn)涵蓋,具體藥物組合見圖1。同時被2～3個標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的csDDI中,最常見的相互作用風(fēng)險為出血風(fēng)險增加,在15類csDDI中7類與之相關(guān)。

表2 5種標(biāo)準(zhǔn)間潛在csDDI的重疊情況Tab 2 Overlap of potential csDDI among the five criteria

3 討論

治療需求與用藥安全的平衡是老年人合理用藥的關(guān)鍵。滿足治療需求的同時,應(yīng)盡可能減少常見ADR的發(fā)生,并最大程度避免嚴(yán)重的ADR。從老年患者藥物使用中的眾多潛在DDI中篩查出老年人潛在的csDDI進(jìn)行用藥重整、藥物劑量調(diào)整以及針對性的用藥監(jiān)護(hù),是減少嚴(yán)重老年患者ADR的有效途徑。藥品說明書作為具有法律意義的藥品使用指導(dǎo)文件,對DDI有專門的提示,美國的藥品說明書專門在首頁設(shè)置“DRUG INTERACTIONS”一欄著重列出csDDI信息及相關(guān)用藥調(diào)整,我國的藥品說明書也在“藥物相互作用”項(xiàng)下列出了藥品的DDI相關(guān)信息[17]。但在臨床實(shí)踐中使用不夠便利,篩查藥物可能的全部潛在DDI會延長醫(yī)師處方?jīng)Q策時間,低風(fēng)險DDI的篩查會影響醫(yī)師處方效率,引起警報疲勞。電子化DDI數(shù)據(jù)庫基于循證證據(jù)將DDI進(jìn)行了分級,如檢測靈敏度較高的商業(yè)數(shù)據(jù)庫Lexicomp?Drug Interactions和Micromedex?[18-19],但付費(fèi)使用妨礙了其在臨床診療中的廣泛應(yīng)用。

表3 同時包含在5個或4個標(biāo)準(zhǔn)中的潛在csDDITab 3 Potential csDDIs included in 5 or 4 criteria

A.被3個標(biāo)準(zhǔn)覆蓋;B.被2個標(biāo)準(zhǔn)覆蓋A. covered by 3 criteria; B. covered by 2 criteria圖1 被3個和2個標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的潛在csDDI藥物組合Fig 1 Potential csDDI drug combinations covered by 3 criteria and 2 criteria

篩查標(biāo)準(zhǔn)的識別方式雖然覆蓋范圍不如數(shù)據(jù)庫,但其優(yōu)勢是高度聚焦在使用風(fēng)險大于收益的治療方案中,更易在合理用藥工作中被廣泛應(yīng)用。本研究討論的涉及老年人csDDI的PIM篩查標(biāo)準(zhǔn)中,Beers標(biāo)準(zhǔn)和STOPP標(biāo)準(zhǔn)在我國PIM研究中較常被使用,在國際上使用也最為廣泛;NORGEP-NH標(biāo)準(zhǔn)和GheOP3S工具的使用普遍性不及前兩者,但作為包含csDDI的標(biāo)準(zhǔn)在其適用地區(qū)范圍內(nèi)使用較為普遍。另外一些PIM標(biāo)準(zhǔn),如EU(7)PIM清單[20]、PRISCUS清單[21]等不包含csDDI的篩查。國際共識清單是國際上第1個老年人csDDI清單,最初用以論證的清單,是在各PIM篩查標(biāo)準(zhǔn)以及文獻(xiàn)綜述的基礎(chǔ)上確定的,覆蓋了較多其他標(biāo)準(zhǔn)中的藥物組合。GheOP3S工具和國際共識清單對csDDI的處置建議更加詳細(xì),突出了無法避免使用時患者教育的注意點(diǎn)。國際共識清單與其他篩查標(biāo)準(zhǔn)相比對藥品的限定更寬泛,如華法林與氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用增加出血風(fēng)險,Beers標(biāo)準(zhǔn)只提示了氟喹諾酮類抗菌藥物中的環(huán)丙沙星,NORGEP-NH標(biāo)準(zhǔn)提示了環(huán)丙沙星和氧氟沙星,而國際共識清單則提示所有氟喹諾酮類抗菌藥物;華法林與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物交互時,其他涉及的標(biāo)準(zhǔn)均排除了阿奇霉素,而國際共識清單則提示全部大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。雖然阿奇霉素有增加華法林出血風(fēng)險的可能性,但由于其與紅霉素和克林霉素不同,并不能抑制CYP450酶,且一些研究中沒有發(fā)現(xiàn)其與華法林之間有顯著的相互作用證據(jù),籠統(tǒng)地將所有大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物歸類到一起進(jìn)行識別,會減少臨床治療時的選擇。這也提示了國際共識清單準(zhǔn)確性和適用性需得到進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。德爾菲法可以綜合各領(lǐng)域?qū)＜业睦碚摵蛯?shí)踐經(jīng)驗(yàn),具有一定的可信度,也是各國建立老年人PIM判斷標(biāo)準(zhǔn)時普遍采用的方法,在缺乏相關(guān)高等級的證據(jù)支持時可作為臨床用藥的依據(jù),但對于沖突的觀點(diǎn),需要更多的循證證據(jù)加以支持。

藥物治療決策時需考慮藥物治療的風(fēng)險及獲益,尤其要注意老年人多重用藥情況下潛在csDDI的識別處置。我國的老年人PIM判斷標(biāo)準(zhǔn)(《中國老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》[22])中未包含csDDI的篩查,國外DDI數(shù)據(jù)庫及篩查標(biāo)準(zhǔn)在我國老年患者中的適宜性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。我國2018年發(fā)布的《老年人多重用藥安全管理專家共識》[23]重點(diǎn)關(guān)注了老年患者常用藥物中相互作用的潛在危害及處置,2021年發(fā)布的《高齡老年共病患者多重用藥安全性管理專家共識》[2]聚焦80歲以上的高齡老年共病患者中的DDI,雖然不是通過德爾菲法形成的,但其內(nèi)容較為豐富,為臨床治療決策提供了一定的參考。另外,我國老年患者的中成藥使用情況也非常普遍,但有關(guān)中成藥的csDDI研究較少。因此,開展我國老年患者用藥中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的csDDI相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)以及實(shí)際csDDI發(fā)生的相關(guān)研究,可以為我國老年人臨床合理用藥提供更多依據(jù)。