李 凡,童 波,唐 斌,肖組克,付 云

(1.南昌市第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科,南昌 330009; 2.江西省人民醫(yī)院a.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科; b.全科醫(yī)學(xué)科,南昌 330006)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種消耗較多醫(yī)療資源、嚴(yán)重影響人民群眾身心健康的疾病,其肺功能主要表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限,第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%prep)、FEV1/用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)顯著低于正常,急性加重時患者肺功能常急劇惡化,嚴(yán)重時可危及患者生命。對慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的治療研究成為當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)之一。千金葦莖湯是一味傳統(tǒng)中藥方劑,臨床上已運(yùn)用于AECOPD的治療,并證實(shí)有一定療效[1-2];但對千金葦莖湯的作用機(jī)制目前仍缺乏系統(tǒng)、科學(xué)的研究。為此,本研究通過觀察千金葦莖湯對嗜酸性粒細(xì)胞型慢性AECOPD患者肺功能及嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)的影響,探討千金葦莖湯對COPD的治療機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019—2021年江西省人民醫(yī)院收治的AECOPD患者60例,均符合2018版慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)標(biāo)準(zhǔn),入組前1個月內(nèi)未全身使用(口服或靜脈)或吸入糖皮質(zhì)激素治療,治療前外周血細(xì)胞分析提示嗜酸性粒細(xì)胞比值≥2%[3];排除合并冠心病、嚴(yán)重高血壓、胃腸道疾病、腫瘤、糖尿病、結(jié)核病、重度肝腎損傷患者及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病等自身免疫性疾病患者,排除動脈血?dú)夥治鰌H值<7.25、PCO2>9.31 kPa患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者分為對照組30例與干預(yù)組30例,2組患者的性別、年齡、病程及病情嚴(yán)重程度等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究獲本院臨床試驗(yàn)倫理委員會審核批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

為排除糖皮質(zhì)激素對嗜酸性粒細(xì)胞的影響,所有受試者治療期間不能全身使用或吸入激素治療;如癥狀無緩解或加重,需加用激素治療者,則退出本研究。

對照組給予抗生素、祛痰、支氣管舒張劑、營養(yǎng)支持、常規(guī)氧療+必要時無創(chuàng)輔助通氣等常規(guī)治療;同時給予與干預(yù)組千金葦莖湯同等液體量的著色安慰劑。干預(yù)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予千金葦莖湯口服治療,100 mL·次-1,2次·d-1。千金葦莖湯制備:以葦莖30 g、桃仁50枚(去尖、皮、雙仁者)、瓜瓣15 g,薏苡仁15 g、水1000 mL,先煮葦莖熬至500 mL,去渣,悉納余藥,繼煮熬至300 mL,去渣。

治療終止時間:臨床癥狀緩解,基本無胸悶、喘息、咳嗽等臨床表現(xiàn),肺部干濕性啰音基本消失或較治療前明顯減少。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄所有患者治療至病情緩解時間,最長不超過15 d(>15 d視為治療無效,則退出研究);采用肺量儀檢測患者治療前后FEV1、FVC值。于治療開始前、治療結(jié)束后次日抽外周血進(jìn)行血細(xì)胞分析,計(jì)算嗜酸性粒細(xì)胞與白細(xì)胞總數(shù)比值(EOS)比值);于治療前、治療結(jié)束后次日,給予3%高滲鹽水5 mL 霧化吸入后留取誘導(dǎo)痰,離心痰液取上清液,-20 ℃凍存,采用ELISA法檢測ECP水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療緩解時間及治療前后肺功能比較

2組均于15 d內(nèi)實(shí)現(xiàn)臨床緩解,但干預(yù)組臨床癥狀緩解時間較對照組顯著縮短(P<0.05);2組治療后FEV1%prep、FEV1/FVC值均較治療前顯著升高,且干預(yù)組治療后FEV1/FVC值顯著高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療緩解時間及治療前后肺功能變化比較

2.2 2組治療前后EOS比值、ECP水平比較

對照組治療前后EOS比值、ECP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);干預(yù)組治療后EOS比值、ECP水平均較治療前顯著降低,且顯著低于對照組治療后,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后EOS比值、ECP水平比較

3 討論

按照炎癥細(xì)胞浸潤類型,COPD可分為中性粒細(xì)胞型、嗜酸性粒細(xì)胞型、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞混合型、粒細(xì)胞缺乏型等,臨床以中性粒細(xì)胞型為主。但近來研究[4]發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞型也不少見,約10%～40%的COPD患者的支氣管肺泡灌洗液、支氣管活檢標(biāo)本、血液標(biāo)本、痰液存在嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加;進(jìn)一步研究[5]發(fā)現(xiàn),嗜酸性粒細(xì)胞增加的程度與COPD的非感染性惡化密切相關(guān)。因而嗜酸性粒細(xì)胞在COPD的加重中起到重要的作用。

嗜酸性粒細(xì)胞是外周血白細(xì)胞的重要組成部分,主要來源正常骨髓的CD34+多能干細(xì)胞;它是一種多功能、多時效性的白細(xì)胞,涉及免疫過程復(fù)雜,包括先天免疫和適應(yīng)性免疫,并參與多種炎癥反應(yīng)的啟動和傳播,包括寄生蟲、細(xì)菌和病毒感染、組織損傷、腫瘤免疫和過敏性疾病等。目前嗜酸性粒細(xì)胞與COPD的關(guān)系尚未完全明確,一般認(rèn)為,在前列腺D2受體(CRTH2)、CCL5(R-ANTES)、CCL7(MCP3)等趨化因子的作用下,嗜酸性粒細(xì)胞向肺組織聚集,并釋放嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin,RANTES)、白三烯(LT)B4、血小板活化因子(PAF)、LTC4、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子。這些炎癥介質(zhì)導(dǎo)致COPD氣道炎癥級聯(lián)放大,支氣管黏膜充血水腫,平滑肌收縮痙攣,氣道狹窄加重,最終導(dǎo)致患者呼氣性氣流受限,肺泡動態(tài)性過度充氣[6-7]。所有炎癥介質(zhì)中,嗜酸性粒細(xì)胞釋放的ECP、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶(EP0)等細(xì)胞毒性顆粒是具有相對特異性嗜酸性粒細(xì)胞炎癥介質(zhì)[8]。其中ECP被認(rèn)為是嗜酸粒性細(xì)胞活化的標(biāo)志,反映了嗜酸性粒細(xì)胞的活化程度;ECP能夠誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺,導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞損傷、脫落,造成氣管黏膜通透性增加,加重氣道炎癥、增加氣道反應(yīng)性[9]。此外ECP還可以促進(jìn)IL-5的合成,進(jìn)一步活化EOS?；罨腅OS可合成和分泌TGF-β等細(xì)胞因子,促進(jìn)氣管壁成纖維細(xì)胞的生成與增殖,并同時促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖,因此,在氣道重塑過程中發(fā)揮重要作用[10-11]。

目前嗜酸性粒細(xì)胞已被認(rèn)為是COPD治療的靶點(diǎn)之一[12]。有研究[13]認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多的AECOPD患者(外周血EOS比值≥2%),短期、適量全身使用或吸入糖皮質(zhì)激素后,常能夠取得較好的治療效果。但長期或大量使用糖皮質(zhì)激素治療可能會產(chǎn)生一系列藥物不良反應(yīng),如骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和白內(nèi)障等疾病[14],并可能抑制患者細(xì)胞免疫功能,增加COPD患者罹患肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)[15],因而,上述不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)限制了激素在COPD治療領(lǐng)域中的使用。

COPD屬于“喘證”“痰飲”“肺脹”等范疇,受水飲、痰濁與血瘀等因素影響,由外邪入侵及肺虛引起。千金葦莖湯源自《備急千金要方》,主要功效為清熱化痰,祛瘀排膿;目前已運(yùn)用于COPD的臨床治療,并取得一定臨床功效。本研究結(jié)果與國內(nèi)類似研究[16-17]研究結(jié)果基本一致,聯(lián)合千金葦莖湯后,患者FEV1%pred、FEV1/FVC改善情況明顯優(yōu)于常規(guī)治療,且住院時間明顯縮短。有研究[18]認(rèn)為千金葦莖湯可通過抑制炎癥細(xì)胞釋放NF-κB,阻斷炎癥介質(zhì)的釋放,減輕AECOPD患者的炎癥反應(yīng),發(fā)揮治療療效。此外,還有研究[19]認(rèn)為,千金葦莖湯中丹參、桃仁等成分能夠活血化瘀、改善肺內(nèi)微循環(huán),從而優(yōu)化通氣/血流比,氧合功能改善,CO2潴留減少,間接降低了肺動脈壓力;并推測千金葦莖湯可能抑制了VEGF的表達(dá),直接降低肺動脈壓力。目前尚未見千金葦莖湯對嗜酸性粒細(xì)胞型COPD患者炎癥免疫作用方面的研究。本研究在不使用激素前提下,運(yùn)用千金葦莖湯對嗜酸性粒細(xì)胞AECOPD患者進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療者相比,治療后外周血嗜酸性粒細(xì)胞比值明顯下降、誘導(dǎo)痰ECP降低,同時FEV/FVC明顯改善,療程縮短。這提示,千金葦莖湯可能通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞途徑,緩解氣道炎癥,改善肺通氣功能,達(dá)到治療AECPOD的作用。